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Anti-hipertensivos - 1

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Editor: Amanda Lewandowski da Silva

Colaboradores: Giovani Meneguzzi de Carvalho, Lisiane Martins, João Francisco Petry, Mariana Ribeiro e Silva e Pâmella Kreling.

Anti-hipertensivos - 1Editar

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é considerada a doença cardiovascular mais comum, além de ser considerada a principal causa de acidente vascular cerebral (AVC). Provoca alterações na vasculatura e também hipertrofia ventricular esquerda. A HAS caracteriza-se por valores duradouros de pressão arterial (PA) maior ou igual que 140/90 mmHg. 

Os tratamentos da HAS podem ser feito com mudanças de estilo de vida ou através de terapia medicamentosa. O tratamento não farmacológico é mais importante nos estágio iniciais da doença, podendo ser tratamento único, dependendo dos casos. Compreende medidas como redução de peso, restrição de sódio (2 gramas por dia), exercício físico aeróbico e consumo moderado de álcool. A dieta pobre em sódio evita as perdas de potássio pelo rim, já que será menor a quantidade do sal nos túbulos renais, comprovando mais uma vantagem das mudanças de estilo de vida. 

Já a terapêutica medicamentosa é relevante nos estágios mais avançados da doença, para atuar na redução do risco de desenvolvimento de AVC, insuficiência cardíaca e renal associados à hipertensão. O paciente que faz uso de anti-hipertensivos deve tentar seguir as propostas ditadas pelo tratamento não farmacológico, juntamente com a administração do fármaco. 

Classificação Pressão arterial (mmHg) Pressão arterial (mmHg)
SISTÓLICA DIASTÓLICA
Normal <120 e <80
Pré-hipertensão 120-139 ou 80-89
HAS Estágio I 140-159 ou 90-99
HAS Estágio II 160 ou 100 

Pressão arterial é o resultado do produto do débito cardíaco (DC) pela resistência vascular periférica (RVP). Os fármacos atuarão então, sobre o DC, sobre a RVP ou sobre ambos. Para reduzir o débito cardíaco os fármacos diminuem a contratilidade do miocárdio e diminuem também a pressão de enchimento ventricular (os diuréticos atuam dessa maneira, diminuindo o volume plasmático e assim interferindo na pressão de enchimento ventricular). Pode haver medicamentos ainda, que atuem no sistema venoso diminuindo a pré carga, e consequentemente o débito cardíaco. Os fármacos que atuam na redução da RVP promovem vasodilatação do músculo liso vascular ou diminuem a atividade do sistema nervoso simpático, e assim, impedem a vasoconstrição. 


Classificação dos anti-hipertensivos (local e mecanismo de ação)
Diuréticos

1. Tiazídicos – hidroclorotiazida, clortalidona

2. Diuréticos de alça – furosemida, bumetanida, torsemida e ácido etacrínico

3. Diuréticos poupadores de K+ - amilorida, triantereno e espironolactona*

Simpaticolíticos

1. Agentes de ação central – metildopa, clonidina, guanabenzo, guanfacina

2. Agentes bloqueadores dos neurônios adrenérgicos – guanadrel, reserpina

3. Antagonistas β adrenérgicos – propranolol, metoprolol, etc.

4. Antagonistas α adrenérgicos – prazosina, terazosina, doxazosina, fenoxibenzamina, fentolamina

5.Antagonistas adrenérgicos mistos – labetalol, carvedilol

Vasodilatadores

1. Arteriais – hidralazina, minoxidil, diazóxido, fenoldopam

2. Arteriais e venosos – nitroprussiato

Bloqueadores dos canais de cálcio
Verapamil, diltiazém, nifedipina, nimodipina, felodipina, nicardipina, isradipina, anlodipina.
Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)
Captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, benazepril, fosinopril, moexipril, perindopril, trandolapril.
Antagonistas do receptor de angiotensina II
 Losartano, candesartano, irbesartano, valsartano, telmisartano, eprosartano.
  • A espironolactona é geralmente usada em associação com diuréticos tiazídicos e de alça para evitar a perda de potássio.

AGENTES SIMPATICOLÍTICOSEditar

Antagonistas de receptores β adrenérgicosEditar

Tem-se como alguns exemplos o propranolol (não seletivo, pois atua como antagonista de receptor β1 e β2) , atenolol e metoprolol (ambos são seletivos para o receptor β1). 

O objetivo desses medicamentos é de impedir a ação da noradrenalina no receptor β1 do músculo cardíaco. Esse neurotransmissor, fisiologicamente, ativa a proteína Gs quando se liga ao receptor β1, que leva a ativação de adenilato ciclase e então, formação de AMPc. Este irá ativar a proteína quinase A, a qual vai fosforilar canal de cálcio e permitir a abertura desse canal com concomitante entrada de Ca++ na célula. O cálcio é o responsável pelo aumento da frequência, da contratilidade e do débito cardíaco. 

Mecanismo de ação: esses fármacos atuam reduzindo a contratilidade do miocárdio, a frequência cardíaca e o débito cardíaco. Uma consequência importante é o bloqueio da ação da noradrenalina nos receptores β1 no complexo justaglomerular, reduzindo a secreção de renina e consequentemente de angiotensina II e aldosterona. Essa ação diminui a vasoconstrição sistêmica, assim como diminui a reabsorção renal de sódio e água, favorecendo a redução da pressão arterial. O efeito farmacológico dessa classe de anti-hipertensivos é, portanto, de reduzir a pressão arterial.

Efeitos adversos: deve-se evitar a administração desses fármacos para pacientes com doença reativa das vias respiratórias (asma). Os receptores β2 são importantes para a promoção da broncodilatação em pacientes com doença broncoespástica. Logo, se forem bloqueados, podem aumentar a resistência das vias aéreas desses pacientes, podendo inclusive levar à morte. No caso dos pacientes com asma, por exemplo, o uso de fármacos seletivos ao bloqueio do receptor β1 são menos capazes de desenvolver um quadro de broncoespasmo. Pode haver como efeito adverso também, disfunção do nodo sinoatrial e/ou atrioventricular, especialmente nos indivíduos que fazem uso concomitante de β bloqueadores e inibidores do canal de cálcio. Esse efeito adverso pode causar bradicardia e comprometimento da condução elétrica. Pode-se ter ainda como adversidade: fadiga, depressão e broncoespasmos.

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) atenuam a resposta dos antagonistas de receptor β adrenérgico porque retêm sódio e inibem a produção de prostaciclina (a qual tem ação vasodilatadora). A interrupção súbita dos fármacos bloqueadores β adrenérgicos pode produzir síndrome de abstinência, provavelmente devido a maior sensibilização dos receptores à ação da noradrenalina. Por isso, a interrupção dos β bloqueadores não deve ser imediata, é aconselhável uma redução das doses em 10-14 dias.

Os usos terapêuticos são feitos para todos os graus de hipertensão. A administração é de uma ou duas vezes ao dia. Indivíduos idosos e afro-americanos respondem menos a classe anti-hipertensiva. São mais utilizados para paciente jovens e com níveis suficientes de renina.

Esses fármacos que não causam retenção de sódio e água. Quando é feito uma associação entre β bloqueadores e diuréticos a ação de reduzir a pressão arterial fica potencializada. Essa classe de medicamento é bastante usada para pacientes hipertensos que tiveram infarto agudo do miocárdio, cardiopatia isquêmica e insuficiência cardíaca congestiva, para impedir o excesso de atividade simpática que essas doenças gerariam.


 Antagonistas de receptores α1 adrenérgicoEditar

Como exemplo há a prazosina, terazosina e doxasozina, administrados em dose única diária. 

A noradrenalina atuando em receptor α1 causa vasoconstrição da seguinte forma: a noradrenalina se liga a proteína Gq e ativa fosfolipase C, levando a produção de diacilglicerol e trifosfato de inositol. Dessa forma, há abertura dos canais de cálcio do retículo endoplasmático, liberando Ca++ para o citoplasma. E então, o cálcio se ligará a calmodulina no músculo liso, gerando sua ação. 

Os efeitos farmacológicos estão relacionados com o bloqueio dos receptores α1, o que gera inibição da ação das catecolaminas endógenas e por isso, causa inibição da vasoconstrição. O resultado é a redução da resistência vascular periférica e consequentemente redução da PA. A queda da pressão arterial sofre oposição de reflexos barorreceptores que causam aumento da frequência cardíaca e da atividade da renina plasmática. Entretanto, durante a terapia prolongada começa a haver tolerância a esses efeitos, e assim, a RVP, a atividade da renina e o débito cardíaco voltam ao normal e a vasodilatação persiste. 

Na terapia com antagonista α1 adrenérgico o fluxo sanguíneo renal não sofre alteração. Contudo, podem causar hipotensão postural de graus variáveis (mais comum no início do tratamento), embora dependa do volume plasmático do indivíduo. Ocorre retenção de sal e água durante a administração contínua, o que atenua a hipotensão postural. Como efeito positivo do uso de antagonistas α1 adrenérgico tem-se a redução das concentrações plasmáticas dos triglicerídeos e LDL colesterol, assim como aumenta o HDL colesterol. 

Efeitos adversos: hipotensão postural sintomática depois de 30-90 minutos da administração da primeira dose do fármaco (fenômeno de primeira dose). Esse efeito pode ocorrer em até 50% dos pacientes e tende a desaparecer depois de duas semanas. 

Os antagonistas de receptor α1 adrenérgico não são indicados para monoterapia para pacientes hipertensos. Utiliza-se, portanto, o uso concomitante com outras classes de anti-hipertensivos como β bloqueadores (potencializam a eficácia do α1 bloqueador) , diuréticos e outros, como forma de controlar melhor a PA.


Antagonistas dos receptores α1 e β2 adrenérgicos combinadosEditar

O labetalol é um exemplo de fármaco dessa classe de anti-hipertensivos e caracteriza-se por ser uma mistura de um antagonista de receptor α1 com um agonista parcial de β2. Graças a sua capacidade de bloquear os receptores α1 adrenérgicos, a administração intravenosa pode reduzir a pressão arterial rapidamente, sendo útil nos tratamentos de emergências hipertensivas.

O carvedilol é um antagonista de receptor α1 e β2 e possui uma relação de potência do receptor α1 para o  β2 de 1:10. Ou seja, o efeito de antagonista de β2 é dez vezes maior que a atividade de antagonista de α1.


Agentes de ação central Editar

A metildopa é um agente anti-hipertensivo de ação central. É um pró-fármaco, logo, a ação será realizada pelo metabólito ativo. Os significativos efeitos adversos têm limitado o seu uso, entretanto na hipertensão durante a gravidez a administração é considerada segura.

A administração do fármaco é feita na forma inativa, o mesmo é transportado para o sistema nervoso central (SNC), onde irá atuar em neurônio noradrenérgico. No citoplasma do SNC o composto inativo se tornará ativo (α-metildopamina). Transforma-se, então, em α-metilnorepinefrina (metabólito ativo responsável pela ação do fármaco) para poder ser armazenado nas vesículas secretoras de noradrenalina e poder ser liberado pelo estímulo da despolarização. Dessa forma, não mais a noradrenalina é liberada das vesículas secretoras, mas sim, a  α-metilnorepinefrina.

A α-metilnorepinefrina atua no sistema nervoso central e age com agonista de receptor α2 adrenérgico pré-sináptico, mais especificamente no tronco cerebral. Dessa forma, a α-metilnorepinefrina contribui para a redução da liberação de noradrenalina e, portanto, reduzindo a produção de sinais vasoconstritores. 

Tem como efeito farmacológico a redução da concentração plasmática de norepinefrina e da secreção de renina. O uso prolongado pode causar retenção de sal e água porque reduz o fluxo sanguíneo renal. Em pacientes jovens pode causar diminuição da resistência vascular periférica e discreta redução do débito cardíaco e da frequência cardíaca. Em pacientes idosos a metildopa reduz o DC já que reduz FC, e ainda, o volume sistólico fica diminuído porque o fármaco promove vasodilatação venosa e diminuição da pré-carga. Metildopa pode causar também hipotensão postural, embora de intensidade pouco intensa, isso porque o medicamento apenas atenua a vasoconstrição. É uma droga bem tolerada para anestesias cirúrgicas. 

A administração é feita por via oral. Quando o fármaco chega ao trato gastrointestinal o transportador ativo de aminoácido, presente no intestino, transporta a metildopa para o cérebro, local onde irá atuar.

Após a administração as concentrações plasmáticas máximas são atingidas depois de 2-3 horas. A meia vida é de duas horas, entretanto para pacientes com insuficiência renal esse valor sobe para 4-6 horas. A metildopa é excretada na urina principalmente como conjugado de sulfato (50 a 70%) e como fármaco original (25%). A fração remanescente é excretada como outros metabólitos, incluindo metildopamina, metilnorepinefrina e produtos O-metilados de dopamina e norepinefrina. 

Os efeitos adversos são devidos a atuação da metildopa em receptores α2 adrenérgicos pré sinápticos: sedação temporária, inibição dos centros responsáveis pelo estado de vigília e alerta, depressão, xerostomia (boca seca devido a falta de saliva), redução da libido e sinais de parkinsonismo. Ocorre também hiperprolactinemia devido ao acúmulo de metildopamina em neurônio dopaminérgico, que tem como consequência a diminuição da liberação de dopamina. Deve-se tomar cuidado com pacientes com disfunção no nodo sinoatrial, já que a metildopa pode precipitar uma parada sinusal.


Agonistas seletivos de receptor α2Editar

São fármacos que estimulam o subtipo α2A dos receptores α2 adrenérgicos no tronco cerebral. O efeito hipotensor se dá pela redução das concentrações plasmáticas de norepinefrina. Tem-se como exemplos a clonidina, guanabenzo e guanfacina. Os efeitos farmacológicos são a redução do débito cardíaco e da resistência vascular periférica. 

Efeitos adversos: sedação, xerostomia, ressecamento da mucosa nasal e dos olhos, edema e dor nas glândulas parótidas, disfunção erétil e hipotensão postural. Os efeitos colaterais do SNC menos comuns incluem distúrbios do sono (pesadelos), inquietação e depressão. Os efeitos cardíacos incluem bradicardia em pacientes com disfunção do nodo SA e parada de condução em pacientes com disfunção do nodo AV. 

Os efeitos no SNC são tantos que esta classe de fármacos não é utilizada em monoterapias. De fato, não existe lugar fixo para esses fármacos na terapêutica da hipertensão. 


GuanadrelEditar

Inibe a função dos neurônios adrenérgicos pós ganglionares periféricos. O guanadrel funciona como falso neurotransmissor exógeno, é acumulado no local da noradrenalina e armazenado nas vesículas de noradrenalina, substituindo a mesma. O guanadrel é liberado das vesículas de noradrenalina, através de um estímulo de despolarização, mas é inativo nos receptores adrenérgicos, logo, o fármaco inibe os efeitos do neurotransmissor endógeno.

A administração crônica do medicamento causa depleção de noradrenalina das vesículas dos neurônios pós ganglionares. É provável que a substituição da noradrenalina por um transmissor inativo seja o principal mecanismo de ação do guanadrel. A administração por via oral é melhor que através da via intravenosa, pois permite que a noradrenalina seja liberada lentamente das vesículas, podendo, assim, ser degradada pela enzima MAO (monoaminoxidase). 

O efeito farmacológico é a redução da resistência vascular periférica. A pressão arterial é reduzida discretamente na posição supina porque normalmente não depende da atividade simpática. Já na posição ortostática, durante exercício físico e em casos de depleção de volume a pressão arterial tende a reduzir bastante, já que se trata de situações que dependem do sistema simpático. Com frequência pode ocorrer retenção de volume, por isso, o guanadrel pode ser associado com um diurético. 

A concentração plasmática do medicamento atinge um nível máximo depois de 1-2 horas, mas o efeito máximo se dá depois de 4-5 horas após a administração. A eliminação é via renal na forma inalterada ou via metabolismo hepático. Portanto, pacientes com insuficiência renal poderão ter dificuldade na excreção do fármaco. 

Efeitos adversos: hipotensão sintomática durante a posição ortostática, o exercício físico, o uso de bebidas alcoólicas ou em locais de climas quentes, resultado da falta de compensação simpática para esses estresses, já que houve bloqueio simpático pelo fármaco. Fadiga e cansaço podem aparecer associados à hipotensão. Disfunção sexual com ejaculação tardia. Também podem ocorrer diarreias. 

O uso do guanadrel não é indicado para monoterapia, além de ser um medicamento raramente usado, pois existem outros anti-hipertensivos eficazes e que não produzem efeitos adversos como esse fármaco produz. A dose indicada é de 10mg/dia.


ReserpinaEditar

A reserpina liga-se fortemente às vesículas de neurônios adrenérgicos centrais e periféricos. Inibe o transportador da catecolamina vesicular, de modo que as terminações nervosas perdem a capacidade de concentrar e armazenar noradrenalina e dopamina. As catecolaminas, então, vazam para o citoplasma, onde são degradas pela enzima MAO. Desse modo, pouca ou nenhuma catecolamina é liberada pelas terminações nervosas, resultando em depleção de aminas, situação que ocorre no tratamento a longo prazo da droga. A recuperação da função simpática requer a síntese de novas vesículas de armazenamento, o que pode levar dias a semanas depois que ocorreu a interrupção do fármaco. Portanto, se ocorrer depleção de aminas no tratamento a longo prazo, interrompe-se o uso da reserpina e, então, ocorrerá a recuperação da função (síntese de novas vesículas), a qual demorará um tempo até que a noradrenalina volte a ser armazenada nas vesículas.

Os efeitos farmacológicos no sistema nervoso central e periférico consistem na redução do DC e da RVP. Este último pode levar a quadros de hipotensão postural. Haverá também redução da frequência cardíaca e da liberação de renina, devido a queda dos níveis de noradrenalina. Ocorre retenção de sal e água já que o fluxo sanguíneo renal está diminuído, por isso pode-se associar diuréticos na terapia. A reserpina é totalmente metabolizada para ser eliminada.

Toxicidade: sedação, incapacidade de concentração e de realizar tarefas complexas. Pode haver também obstrução nasal. O efeito mais grave é a depressão psicótica ocasional, que pode inclusive levar a morte. Por isso, a reserpina não deve ser utilizada em pacientes que tenham histórico de depressão.  Pode haver risco se as doses forem altas, desse modo, utiliza-se doses iguais ou menores que 0,25mg. 

Com a disponibilidade de fármacos mais novos o uso da reserpina vem declinando, pois possui efeitos adversos sobre o SNC. Entretanto, recentemente se vem investigando o uso da reserpina em doses baixas em associação com diuréticos, no tratamento da hipertensão em pacientes idosos. 


MetirosinaEditar

Figura14 2.jpg

Biossíntese das catecolaminas. Observe a enzima Tirosina hidroxilase, a qual será inibida no mecanismo de ação do fármaco Metirosina.

Inibe a enzima tirosina hidroxilase, a qual é responsável pela conversão de tirosina em DOPA. Dessa forma, o fármaco atua diminuindo a síntese de catecolaminas em 35-80% em pacientes com feocromatina (tumor produtor de catecolaminas). 










Referências bibliográficasEditar

1. RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011. 

2. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012

3. SILVA, AL. Anotações em sala de aula a partir da aula ministrada pela professora Daniela Dewling de Lima.

Links externosEditar

1. VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão - Tratamento medicamentoso (a partir da página 22) - http://publicacoes.cardiol.br/consenso/2010/Diretriz_hipertensao_associados.pdf

2. Hypertension - http://www.youtube.com/watch?v=xnyfElxkBlI&list=PLAF0F4FF87FBBC293

  

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