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Anti-hipertensivos - 2

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Editor: Mariana Ribeiro e Silva

Colaboradores: Amanda Lewandowski da Silva, Giovani Meneguzzi de Carvalho, Lisiane Martins, João Francisco Petry e Pâmella Kreling

Antagonistas dos Canais de CálcioEditar

Entre eles se encontram as Diidropiridinas (Anlodipino, felodipino, isradipino e nifedipino), que atuam com maior intensidade bloqueando os canais de cálcio voltagem dependentes da musculatura vascular lisa. Além dessas, os antagonistas dos canais de cálcio também compreendem o Verapamil, que bloqueia com maior intensidade o canal de cálcio voltagem dependente na musculatura vascular cardíaca, e o Diltiazem, que atua bloqueando esse canal nas musculaturas vasculares lisa e cardíaca na mesma proporção.

O bloqueio dos canais de cálcio voltagem dependentes impede a entrada de cálcio na célula muscular vascular. Isso provoca um relaxamento do músculo liso arteriolar (vasodilatação), levando a uma diminuição da resistência vascular periférica (RVP) e da pressão arterial (pA). Essa diminuição da RVP provoca uma resposta reflexa por meio de barorreceptores, que desencadeiam uma descarga simpática.

No caso das Diidropiridinas, essa descarga simpática agirá no nodo sinusal, levando à TAQUIcardia. Já em relação ao Verapamil e Diltiazem, como também irão bloquear os canais de cálcio na musculatura cardíaca, levarão a uma BRADIcardia por um efeito cronotrópico negativo que possuem. Agora, se forem administrados via intravenosa, abaixarão tanto a pressão que provocarão uma TAQUIcardia.

Esses fármacos serão mais eficazes para uso de monoterapia nos casos de hipertensão leve e moderada em indivíduos idosos e afro-americanos (indivíduos com baixos níveis de renina), não sendo considerados apropriados para a monoterapia no caso de pacientes com altos níveis de renina (jovens e brancos)

Efeitos AdversosEditar

Variam bastante entre os agentes. Entre as principais ações encontram-se:


- Inibição da contração do esfíncter esofágico inferior pelo bloqueio dos canais de cálcio, levando a um refluxo gastroesofágico


-Prisão de ventre (apenas com o Verapamil)


-Retenção urinária (rara)


-Inibição da função do  nodo sinoatrial (se utilizado Verapamil ou Diltiazem), levando a uma bradicardia intensa ou até parada cardíaca em indivíduos com disfunção do nodo sinoatrial que leve a uma diminuição na velocidade de condução do impulso ou em uso de antagonistas beta-adrenérgicos.


Interações MedicamentosasEditar

O Verapamil e o Diltiazem bloqueiam o transportador da glicoproteína P. Essa proteína é um transportador de efluxo de alguns medicamentos, entre eles a digoxina (antiarrítmico), para seu metabolismo pelo fígado e rins. Sendo assim, essa interação irá aumentar a concentração de digoxina plasmática, o que pediria uma redução na dose desse medicamento.



Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)Editar

São fármacos de primeira escolha, assim como a próxima classe que será citada, por sua eficácia e perfil
Farmaco12.png

Mecanismo dos Inibidores da ECA. fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (ppt utilizado em sala)

favorável de efeitos adversos. Exemplos desses fármacos são o captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, benazepril, moexipril, fosinopril, trandolapril e perindopril.

Reduzem a progressão de várias formas de doenças renais crônicas. Além disso, são utilizados por pacientes com hipertensão e cardiopatia isquêmica, por melhorarem a função ventricular, reduzindo a morbidade e mortalidade.


A ECA é responsável por converter angiotensina I em angiotensina II. Além disso, tem papel de degradar bradicinina (vasodilatador e bronquioconstritor) e substância P (neurotransmissor), associados à tosse. Por isso, os inibidores da ECA tem como efeito adverso a tosse e, no caso da bradicinina, chance aumentada de angiedema (raro), pelo aumento da permeabilidade vascular, principalmente no rosto e pescoço, o que pode levar a uma obstrução das vias aéreas superiores.

Consequências EndócrinasEditar

Atenua a elevação da concentração da aldosterona. Por um lado, esse efeito é benéfico por potencializar os efeitos dos diuréticos por diminuir a reabsorção de sódio. Por outro lado, isso influencia na homeostasia do potássio, podendo levar tanto a um aumento insignificante de potássio em um indicíduo com função renal normal quanto uma hiperpotassemia em indivíduos com insuficiência renal.


Cuidado com a HiperpotassemiaEditar

A associação de inibidores da ECA com:

- diuréticos poupadores de potássio

- indivíduos que estejam fazendo suplementação de potássio

- AINEs, pois estes são responsáveis pela reabsorção distal de potássio

- antagonistas do receptor beta-adrenérgico, que diminui os níveis de renina, causando retenção de potássio


Contra-indicaçãoEditar

Gravidez, por efeitos adversos ao feto.


Antagonistas do Receptor de Angiotensina II AT1Editar

São fármacos de primeira escolha para brancos e jovens. Esses fármacos são também chamados de antagonistas não peptídicos do receptor de angiotensina AT1 e, como exemplo, podemos citar Losartana, Candesartana, Valsartana, Irbesartana, eprosartana e telmisartana.

A angiotensina II age em dois tipos de receptores, provocando diferentes efeitos:

  • AT1:
    • Localizados no tecido vascular, no miocárdio, cérebro, rim e células da zona glomerulosa (secretam aldosterona) 
    • Responsáveis pela vasoconstrição generalizada e aumento de liberação da noradrenalina. Isso porque estão presentes nos neurônios pós-ganglionares simpáticos
    • Estimula a reabsorção renal de sódio através dos receptores do túbulo proximal
    • Aumentam a secreção de aldosterona, que culmina na retenção de líquido
    • Atuam no crescimento celular no coração e artérias, levando a uma hipertrofia cardíaca.
    • Inibe a liberação de renina (efeito regulatório fisiológico de feedback negativo)
  • AT2:
    • Localizados na medula supra-renal, rim e SNC
    • Efeitos opostos aos do AT1:
      • Impede a hipertrofia cardíaca por ser antiproliferativo/anticrescimento
      • Vasodilatação
      • Estimula a excreção de sódio e água

Por esses fármacos serem antagonistas desses receptores AT1, eles tem como principais efeitos o relaxamento do músculo liso, o aumento da excreção de sódio e água (diminuindo o volume plasmático) e diminuição da hipertrofia celular.

Além disso, irão aumentar os níveis de renina e angiotensina II por impedir o feedback. Entretanto, como os receptores AT1 estão bloqueados, essa angiotensina irá atuar nos receptores AT2, o que irá potencializar os efeitos da droga.

Efeitos AdversosEditar

  • Hipotensão intensa pela eliminação excessiva de sódio e água
  • Hiperpotassemia por sua excreção diminuída
  • Diminuição da função renal devido ao fato de a hipotensão diminuir a taxa de filtração

Com relação à hipotensão, ela é mais prevalente em pacientes cuja pressão arterial depende da angiotensina II. Um exemplo disso são os pacientes com depleção de volume pelo uso de diuréticos de alça e tiazídicos, que aumentam a eliminação de água e sódio, diminuindo o volume, sendo então necessário o sistema renina-angiotensina-aldosterona para regular a pressão arterial. Portanto, nesses casos, é necessário iniciar com doses baixas de antagonistas de AT1 para o controle desse volume sanguíneo.

Já com relação à hiperpotassemia, é preciso cautela. Principalmente em indivíduos que fazem uso de poupadores de potássio, AINES, suplementação de potássio, antagonistas beta adrenérgicos, ...

Contra-indicaçãoEditar

Gravidez, por também causarem efeitos adversos ao feto.

UsosEditar

São mais utilizados para o tratamento de hipertensão. Além disso, são menos eficazes em afro-americanos e idosos pelos baixos níveis de renina que essas populações costumam apresentar.

Seu efeito é completo após 4 semanas de uso.

Vasodilatadores: HidralazinaEditar

Mecanismo de açãoEditar

Atuam apenas a nível de artéria, provocando o relaxamento do músculo liso arteriolar. Além da musculatura lisa venosa, também não dilata artérias coronárias epicárdicas.
Farmaco22.png

Fórmula da Hidralazina. fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (ppt utilizado em sala)

São responsáveis por diminuir a concentração de cálcio intracelular pelo bloqueio dos canais de cálcio do retículo encoplasmático, impedindo a ação do trifosfato de inositol (IP3).

Tudo isso irá diminuir a pressão arterial e a resistência vascular periférica, o que desencadeará uma resposta reflexa mediada por barorreceptores. Haverá então a estimulação do sistema nervoso simpático e liberação de norepinefrina, que agirá no nodo sinoatrial abrindo canais de cálcio, o que irá aumentar a frequência cardíaca e a contratilidade, estimulando também o nodo atrioventricular. Além disso, haverá o aumento dos níveis de renina, que causará uma retenção de líquido (por isso é necessária a associação com diuréticos e antagonistas beta adrenérgicos).

Efeitos farmacológicosEditar

Diminuem de maneira seletiva (por só atuar na musculatura lisa arteriolar) a resistência vascular nas circulações coronariana, cerebral e renal.

Absorção, metabolismo e excreçãoEditar

É administrada via oral e possui meia-vida de uma hora.

Com relação a sua biodisponibilidade sistêmica,  o fármaco é N-acetilado no fígado e/ou intestino (onde sofre intenso metabolismo de primeira passagem) pela N-Acetiltransferase (NAT). Sua biodisponibilidade é então baixa, mas varia entre acetiladores rápidos (16%) e lentos (35%). Uma solução para isso é aumentar a dose dos acetiladores rápidos.

ToxicidadeEditar

É em resposta à vasodilatação, e pode causar cefaleia, rubor, náuseas, hipotensão, palpitações, taquicardia, tonteira, angina de peito e isquemia miocárdica.

A isquemia é devido ao fato de aumentar-se a demanda de oxigênio pelo músculo cardíaco (graças à ativação reflexa do sistema nervoso simpático) sem haver dilatação das artérias coronárias epicárdicas, impedindo o fluxo sanguíneo adequado.

Essa toxicidade é mais tolerada quando há o uso de diuréticos e bloqueadores beta adrenérgicos.

Efeitos AdversosEditar

O uso desses fármacos pode gerar diversas reações imunológicas, como a anemia hemolítica (menos comum) e a síndrome lúpica(que ocorre quatro vezes mais em mulheres, sendo associada a aumentos crescentes na dose e a um tempo de uso geralmente maior que 6 meses).

UsosEditar

Não é um fármaco de primeira linha/escolha, sendo mais utilizado na hipertensão grave e em emergências hipertensivas (em mulheres grávidas com pré-eclâmpsia, por exemplo).

Precisa ser administrado com cautela em pacientes idosos.

Fármacos que Abrem Canais de Potássio: MinoxidilEditar

Mecanismo de AçãoEditar

Também apenas atua relaxando a musculatura lisa vascular das artérias. Ele irá ativar canais de potássio
Farmaco32.png

Fórmula do Minoxidil. fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (ppt utilizado em sala)

modulados por ATP, o que culmina na saída de potássio, levando a hiperpolarização e relaxamento muscular. Além disso, essa ativação dos canais de potássio irá também inibir a abertura dos canais de cálcio.

Efeitos FarmacológicosEditar

Ocorre a vasodilatação arteriolar, que aumenta o fluxo sanguíneo na pele, músculos esqueléticos, trato gastrointestinal, coração e, de forma menos intensa no sistema nervoso central. Também aumenta o débito cardíaco de três a quatro vezes.

Existe um primeiro efeito que diminui a resistência vascular periférica, que estimula o sistema nervoso simpático, que aumentará a frequência e o débito cardíacos. Segue-se um segundo efeito que aumenta o retorno venoso, aumentando a pré-carga e, consequentemente, o enchimento ventricular.

Por também ser um vasodilatador arterial renal, é de se esperar que isso favoreceria o fluxo renal. Mas isso não acontece, pois a hipotensão é responsável por diminuir o fluxo sanguíneo renal. Além disso há também a liberação de renina estimulada por esse fármaco.

Absorção, Metabolismo e ExcreçãoEditar

Sua administração é via oral, sendo que sua concentração plasmática máxima ocorre uma hora após a administração. Já o efeito hipotensor máximo é atingido mais tardiamente, pois depende da formação do metabólito ativo N-O-sulfato de minoxidil que, apesar de ser menos potente, possui menor taxa de metabolização e, consequentemente, maior meia-vida. 

A ação dura por 24 horas.

Efeitos AdversosEditar

Ocorre a retenção de líquido e sal por dois mecanismos:

  • diminuição do fluxo sanguíneo, que aumenta a reabsorção tubular proximal
  • aumento da renina e aldosterona (mecanismo menos eficaz)

Esse efeito pode ser revertido com a associação de diuréticos.

Efeitos adversos cardiovasculares também podem ser observados, pela ativação reflexa do sistema nervoso simpático. Isso pode ser revertido pela associação com antagonistas beta-adrenérgicos.

Por fim, também pode causar hipertricose pela abertura dos canais de potássio.

UsosEditar

É utilizado no tratamento da hipertensão grave, nunca sendo possível a administração isolada (sem associação com os anterioremente citados)

Nitroprusseto de SódioEditar

Ou também nitroprussiato de sódio.

Mecanismo de AçãoEditar

É um nitrovasodilatador. Ele reage com grupamentos sulfidrila, aumentando a síntese de óxido nítrico, que
Farmaco42.png

Fórmula do Nitroprusseto de Sódio. fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (ppt utilizado em sala)

ativa a guanilato ciclase, culminando na ativação do GMPc que estimula proteínoquinases dependentes de GMPc (PKG), que então causarão a vasodilatação.

Efeito FarmacológicoEditar

  • Dilatação de arteríolas e vênulas
  • Aumento da liberação e atividade da renina
  • Aumento MODERADO da frequência cardíaca com diminuição da demanda de oxigênio pelo miocárdio (vantagens)
  • Diminui o retorno venoso e a pré-carga

Absorção, Metabolismo e ExcreçãoEditar

A luz é capaz de promover a decomposição do fármaco, por isso a importância de manter o frasco longe da luz.

A administração é feita via infusão intravenosa contínua, sendo que a ação se inicia após 30 segundos, levando a um efeito hipotensor máximo após dois minutos transcorridos, podendo se prolongar até três minutos.

Seu uso precisa ser feito a curto prazo (máximo 72 horas) para fins de emergência.

ToxicidadeEditar

Causa vasodilatação excessiva. Por ser metabolizado e cianeto e, posteriormente, em tiocianato, leva a anorexia, náusea, fadiga e desorientação. Além disso, pode levar a hipotireoidismo a curto prazo por inibir a captura de iodo pela tireoide.

Por fim, também inibe o complexo 3 da cadeia respiratória. E por todos esses motivos é necessária a monitorização da concentração de tiocianato.

UsosEditar

Em casos de emergências hipertensivas, para redução a curto prazo da pré e/ou pós-carga, para melhorar o débito cardíaco na insuficiência cardíaca congestiva, para diminuir a demanda de oxigênio no infarto agudo de miocárdio e para gerar hipotensão para anestesia.

Terapia Não FarmacológicaEditar

Redução de PesoEditar

A obesidade aumenta a insulina, que estimula o sistema nervoso simpático a produzir noradrenalina (aumentando a pressão arterial) e aumenta a reabsorção tubular de sódio.

Restrição de SódioEditar

Moderada (2g/dia).  Para a diminuição da pressão arterial em 12mmHg na sistólica de 6mmHg na diastólica. Sendo que quanto maior a pressão arterial, maior a restrição que deverá ser adotada.

Indivíduos com mais de 40 anos respondem melhorar a essa terapia.

Restrição de ÁlcoolEditar

Para não exceder 30ml/dia

Exercício FísicoEditar

Diminui o volume sanguíneo e as catecolaminas, também diminuindo a taxa de doença cardiovascular. É responsável por uma diminuição de 10mmHg se houver prática regular. Entretanto, se faltar atividade, aumentará a incidência de hipertensão.

Terapia de RelaxamentoEditar

Anula estímulos estressantes a longo prazo que poderiam aumentar a pressão arterial.

TabagismoEditar

A nicotina está associada a coronariopatias, principalmente por aumentar de forma aguda a pressão arterial.

CafeínaEditar

Aumenta a pressão e a liberação de norepinefrina e catecolaminas. Se houver uso contínuo, pode-se desenvolver tolerância e não há associação se utilizada a longo prazo.

Links ExternosEditar

  1. Aula de Anti-Hipertensivos
  2. Artigo de Revisão de Antagonistas dos Canais de Cálcio
  3. Video-aula com resumo de Anti-hipertensivos

ReferênciasEditar

  1. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
  2. SILVA, Mariana Ribeiro. Anotação da aula da Disciplina de Farmacologia. UNIVILLE. 11/09/2013.

  3. RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

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