Antiarrítmicos - 2

Editor: João Francisco Petry

FLECAINIDA

É utilizada para manter o ritmo sinusal em pacientes com arritmia supraventricular. Atua bloqueando canal de sódio (no estado aberto), por bloquear esses canais ocorre um aumento do limiar de excitabilidade, e uma diminuição na fase 4 do potencial de ação (fase de despolarização diastólica) e, consequentemente, diminuição do automatismo. Outra ação pelo bloqueio do canal de sódio é diminuir a velocidade de condução nos tecidos de resposta rápida, de modo que prolonga a duração do complexo QRS.

Como efeito adverso pode ter a visão “borrada” e exacerbação de arritmias potencialmente fatais (pela diminuição acentuada da condução do estímulo).

Quando usado por via oral é bem absorvido pelo TGI (trato gastrointestinal). A meia –vida deste fármaco depende do pH da urina, pois este fármaco é uma base fraca, na urina alcalina este fármaco fica na forma não ionizada o que favorece a absorção aumentando a meia vida do medicamento (se a urina for acidificada a meia vida é de aproximadamente 10 horas e numa urina alcalina a MV é de aproximadamente 17 horas). Em relação à sua eliminação, sofre eliminação renal e metabolismo hepático por enzima CYP (CYP2D6). A eliminação renal é suficiente para impedir acúmulo do medicamento, por exemplo, se um indivíduo possui um problema hepático a via renal, por si só, consegue impedir o acúmulo do medicamento. Dessa forma vemos que grande parte pode ser eliminada por via renal. 

Fórmula de flecainida

LIDOCAÍNA

É um anestésico local, mas também é utilizada no tratamento de arritmias ventriculares quando usada por via intravenosa. Também é utilizada para impedir a fibrilação ventricular em pacientes com suspeita de infarto agudo do miocárdio (ou em pacientes com IAM comprovado).

O seu mecanismo de ação se dá por bloquear canal de sódio (tanto no estado aberto como no estado inativado, se o fármaco bloqueia os canais no estado inativado ele impede que esses canais passem para o estado de repouso). Pelo bloqueio dos canais de sódio o fármaco aumenta o limiar de excitabilidade (potencial de membrana fica mais negativo) e diminui o automatismo (diminui a frequência cardíaca no nodo sinoatrial). Também causa prolongamento (da duração de ação) do complexo QRS por diminuir a velocidade de condução. Ou seja, se aumenta o limiar de excitabilidade vai precisar de uma maior despolarização para o canal de sódio passar do estado de repouso para o estado aberto, com isso podemos dizer que se aumenta o limiar de excitabilidade há diminuição na fase 4 do potencial de ação. Esse aumento do limiar faz com que o número de estímulos por minuto no nodo sinusal diminua (diminui automatismo).

Fases do potencial de ação

A lidocaína tem um rápido tempo de dissociação (desligamento do fármaco ao canal de sódio), de modo que ela possui efeitos maiores em tecidos despolarizados (isquêmicos). Isso ocorre porque a despolarização faz com que o fármaco fique mais tempo ligado ao canal de sódio, impedindo a passagem desses íons (a despolarização impede que o fármaco se desligue dos canais, pois diminui o tempo de dissociação, aumentando o tempo de ligação ao canal, esses canais estão ativos e aumentam a duração do complexo QRS). Quanto mais tempo de repolarização tem mais tempo de dissociação(de desligamento), se diminui o tempo de dissociação vai ter menos tempo de desligamento. Se estiver mais tempo despolarizado tem menos tempo para que ocorra a dissociação, ou seja, para que o fármaco se desligue do canal iônico.

Efeitos adversos:

Pode causar convulsões quando usado em grandes doses por via intravenosa. E nistagmo (movimentos involuntários do olho), que é um sinal de intoxicação inicial pelo fármaco. Doses um pouco maiores do que a dose terapêutica já podem causar nistagmo.

Farmacocinética:

Esse fármaco sofre metabolismo hepático de primeira passagem, por isso não pode ser usado por via oral (é muito metabolizado antes de chegar à circulação sistêmica) sendo utilizado por via intravenosa. Após a metabolização ela é transformada em metabólitos ativos (menos potentes do que a lidocaína), os quais são metabolizados posteriormente sendo eliminados através de urina. Os metabólitos ativos agem da mesma forma que a lidocaína, bloqueando os canais de sódio. Esses metabólitos ativos: Glicina xilidida e monoetilglicina xilidina.

MEXILETINA E TOCAINIDA

Análogos da lidocaína. Podem ser utilizados por via oral, esse uso é possível pelo fato de sofrerem um menor metabolismo hepático de primeira passagem se comparado com a lidocaína. Foram desenvolvidos para esse propósito, pela possibilidade de uso via oral e pela ação similar à lidocaína. Ou seja, por esse menor metabolismo hepático de primeira passagem uma maior quantidade de fármaco ativo chega à corrente sanguínea.

Como o mecanismo de ação é semelhante à lidocaína, esses fármacos bloqueiam canal de sódio (tanto estado aberto como no estado inativado). Por bloquear canal de sódio gera alguns efeitos como diminuir o automatismo e prolongar a duração do complexo QRS.

Efeitos adversos:

Podem causar tremores e náuseas, esses efeitos podem ser evitados se o medicamento for ingerido junto com os alimentos. Um efeito colateral mais grave que esses fármacos podem causar é a aplasia de medula e a fibrose pulmonar (ocorrem principalmente com o uso de Tocainida). A Tocainida é um fármaco raramente usado em função dos efeitos colaterais que pode gerar. A Mexiletina é mais utilizada e deve ter cautela se usar juntamente com a fenitoína (anticonvulsivante). A fenitoína induz o metabolismo hepático da Mexiletina, leva a uma diminuição da concentração plasmática do antiarrítmico. Para que isso não ocorra, normalmente, ocorre a troca do uso da fenitoína por outro anticonvulsivante.

Esses dois fármacos (Mexiletina e Tocainida) são utilizados para tratar arritmias ventriculares. Muitas vezes a Mexiletina é usada em combinação com outros antiarrítmicos como o Sotalol e a Quinidina. A Mexiletina nunca é utilizada com os dois ao mesmo tempo, isso ocorre pelo fato desses fármacos possuírem diferentes mecanismos de ação, o que potencializaria o efeito antiarrítmico.

MORICIZINA

Tem como mecanismo de ação o bloqueio dos canais de sódio. É utilizada no tratamento de arritmias ventriculares. Como bloqueia canal de sódio ocorre diminuição do automatismo e prolonga a duração do complexo QRS e também alarga o intervalo deste complexo (pois diminui a velocidade de condução do estímulo). A Moricizina sofre intenso metabolismo hepático de primeira passagem, mas ela possui a vantagem de formar metabólito ativo que possui meia-vida de longa duração. A meia-vida do metabólito ativo é maior do que a meia-vida do fármaco. Esses metabólitos ativos são responsáveis por gerar a maior parte desse efeito antiarrítmico. Se dependesse só do fármaco teria pouco efeito antiarrítmico, mas como há grande metabolização hepática desse fármaco e, consequentemente a formação de metabólitos ativos, ocorre uma amplificação dos efeitos antiarrítmicos.

PROCAINAMIDA

É um análogo do anestésico local procaína. É mais bem tolerada quando usada por via intravenosa do que a Quinidina. Quando usada por via oral e por longo prazo a Procainamida não é muito bem tolerada em função dos efeitos adversos que ela pode gerar. É utilizada para tratar arritmias supraventriculares e ventriculares.

Mecanismo de ação:

Bloqueia canal de sódio (no estado aberto) e também bloqueia canal de potássio. Por bloquear canal de Na+ e de K+ ela diminui o automatismo e aumenta o período refratário. Por bloquear só o canal de Na+ ela alentece a condução do estímulo e prolonga o complexo QRS. Como esse fármaco bloqueia canal de potássio, ele prolonga a duração do potencial de ação (diminuindo o automatismo).

A Procainamida quando metabolizada forma N-acetil-procainamida, que é um metabólito ativo. Esse metabólito ativo bloqueia canal de potássio, mas não bloqueia canal de sódio. Por isso é o fármaco “Procainamida” que é responsável por alentecer a condução do estímulo e prolongar o complexo QRS, esses efeitos só ocorrem com o bloqueio dos canais de sódio. De modo que o metabólito ativo não pode produzir esses efeitos, já que não bloqueia os canais de sódio.

Efeitos adversos:

Quando usada por via intravenosa a Procainamida pode gerar hipotensão e alentecimento excessivo da condução do estímulo (pode induzir arritmias, quando usada em grandes doses por VI). Quando usada via oral pode causar náuseas. Com o uso (por via oral) em longo prazo deste medicamento pode ocorrer um efeito colateral grave, a aplasia de medula. Outro efeito do tratamento em longo prazo é a possibilidade de causar síndrome Lúpica (é vista por evidências bioquímicas: pela presença de anticorpos antinucleares circulantes). 

Dos indivíduos que possuem esses anticorpos antinucleares, em torno de 20 a 50 % deles acabam desenvolvendo sintomas de síndrome Lúpica. Os sintomas iniciais são: Exantema; Artralgia (pequenas articulações) e Pericardite. No caso do aparecimento desses sintomas deve suspender o uso do fármaco. 

Farmacocinética:

A Procainamida sofre metabolismo hepático e também sofre excreção renal do fármaco na forma inalterada. Pelo metabolismo hepático a Procainamida dá origem a um metabólito ativo (N-acetil- procainamida), e isso ocorre pela ação da enzima N-acetil transferase (enzima de fase 2). O metabólito ativo bloqueia canal de potássio e tem meia-vida de 6 a 10 horas. Esse metabólito ativo é eliminado por via renal.

Geralmente a Procainamida é utilizada em formulação de liberação lenta para ter um efeito prolongado do medicamento, ou seja, podemos dizer que é um efeito mais constante.

No caso de pacientes com insuficiência renal, deve ser reduzida as doses do fármaco, ou deve ter um maior intervalo entre as doses. Isso deve ser feito porque tanto a Procainamida como o seu metabólito ativo são eliminados por via renal. (Para avaliar a depuração renal dos fármacos se faz a avaliação dos níveis de depuração da creatinina e o efeito que o fármaco está causando).

QUINIDINA

É usada para manter o ritmo sinusal em pacientes com fibrilação atrial e também é utilizada para prevenir a recorrência de taquicardia ou de fibrilação ventricular.

Efeitos farmacológicos:

Possui vários mecanismos de ação:

• Bloqueia canais de sódio (no estado aberto): Aumenta o limiar de excitabilidade, diminui a fase 4 do potencial de ação, diminui o automatismo e aumenta a duração do complexo QRS.

• Bloqueia canais de potássio: Prolonga a duração do potencial de ação, e prolonga a duração do intervalo QT.

• Por bloquear tanto canal de sódio como canal de potássio esse fármaco prolonga a refratariedade (a propagação do potencial “estímulo” ocorre de forma mais lenta). Por aumentar a refratariedade diminui automatismo.

• Induz bloqueio α- adrenérgico: Causa vasodilatação

• Faz inibição vagal no nodo atrioventricular: Inibe efeito depressor no nodo atrioventricular. O efeito vagal nessa região iria alentecer a condução, como não ocorre o efeito vagal nessa região pode estar aumentada a frequência de propagação dos estímulos.  Se o indivíduo tiver uma fibrilação atrial esse efeito do fármaco não é bom, pois favorece a propagação dos estímulos para os ventrículos.

Efeitos adversos:

Usado por via oral geralmente causa diarreia (muitas vezes desde o início do tratamento), essa diarreia pode acabar levando à hipopotassemia.

Também pode causar reações imunológicas: A forma que é mais comumente gerada é a Trombocitopenia (é reversível com a retirada do fármaco). Mas deve ter cautela com relação ao número de plaquetas “o médico deve pedir a contagem de plaquetas para pacientes que fazem o uso de Quinidina”. Mais raramente pode causar Hepatite, síndrome lúpica e depressão da medula. Também pode causar Cinchonismo (cefaleia e tinido-zumbido), este aspecto está associado com a dose, ou seja, ocorre em doses mais elevadas (com a redução da dose consegue reverter este aspecto, com a melhora dos sintomas). 

A nível de músculo cardíaco, por bloquear canal de potássio, pode ocorrer um  prolongamento excessivo do intervalo QT (como efeito colateral).

Farmacocinética:

Com o seu uso por via oral é bem absorvido pelo Trato Gastrointestinal (TGI). 80 % do fármaco que está na corrente sanguínea se liga às proteínas plasmáticas, onde as principais proteínas são: a albumina e a glicoproteína α-1 ácida.

Sofre eliminação por sofrer metabolismo hepático e por ser eliminado na sua forma inalterada pela via renal. Pelo metabolismo hepático dá origem a um metabólito ativo (3-hidroxiquinidina), que tem efeito semelhante ao do fármado original, prolongando o efeito da ação do medicamento.

Interações Medicamentosas:

Inibe a enzima CYP2D6 e também inibe a glicoproteína P. Por inibir enzima CYP o fármaco vai interferir no metabolismo dos fármacos dependentes dessa enzima, ou seja, diminui o metabolismo e aumenta a concentração plasmática desses fármacos (que são menos metabolizados). Um fármaco que é metabolizado por este enzima CYP2D6 é a flecainida, ou seja, com o uso da quinidina iria ocorrer um menor metabolismo da flecainida e aumento de suas concentrações plasmáticas. A Codeína (3- metil morfina) é convertida à morfina por esta enzima (CYP2D6), com o uso da Quinidina há um bloqueio nessa conversão, ou seja, impede a formação da Morfina e restringe o efeito analgésico da Codeína (que é gerado pela Morfina). A Quinidina também inibe a glicoproteína P (transportador de efluxo), desse modo leva a uma diminuição da eliminação da Digoxina e da Digitoxina, pois a glicoproteína P favorece a eliminação renal desses compostos. Com isso aumenta a meia-vida plasmática desses dois fármacos. Deve ter cuidado para que não ocorra essa interação medicamentosa, pois por impedir a eliminação renal desses dois compostos pode levar ao desenvolvimento de arritmias por glicosídeos digitálicos (pelo aumento da concentração plasmática desses fármacos). A inibição da proteína P aumenta a concentração plasmática de Digoxina e isso faz com que também aumente os efeitos da Digoxina, ou seja, aumenta a concentração intracelular de cálcio podendo desencadear arritmias.

Curiosidade:

A Quinidina também é utilizada no tratamento da malária.

A Quinidina também sofre metabolismo induzido por anticonvulsivantes como a Fenitoína e o Fenobarbital, esses anticonvulsivantes aceleram o metabolismo -induzem o metabolismo hepático- da Quinidina levando à diminuição da sua concentração plasmática.

SOTALOL

É um antagonista β- adrenérgico (antagonista não-seletivo de receptor β adrenérgico) e também age bloqueando canal de potássio. Devido ao bloqueio do canal de potássio o sotalol prolonga a duração do potencial de ação (aumenta a duração do intervalo QT). Diminui o automatismo pelos dois mecanismos, por ser antagonista β-adrenérgico diminui a concentração intracelular de cálcio (se houvesse um aumento da concentração intracelular de cálcio teria um aumento na inclinação da fase 4 por diminuir o limiar de excitação e aumentar o automatismo, também haveria um aumento na força de contração) e também por bloquear canal de K+ de modo que aumenta a duração do potencial de ação fazendo com que demore mais tempo para que haja um estímulo no nodo sinusal.

O Sotalol alentece a condução do estímulo (no nodo atrioventricular “nodo AV”) por ser antagonista β- adrenérgico, e também prolonga a refratariedade e aumenta a duração do intervalo PR (o intervalo PR mostra a velocidade da condução do estímulo no nodo atrioventricular, com o aumento do intervalo é possível ver que a condução do estímulo no nodo AV está mais lenta), esse aumento do intervalo PR também ocorre pela ação de antagonista β-adrenérgico do sotalol, diminuindo a concentração intracelular de cálcio nessa região do nodo AV (nessa região depende da concentração intracelular de cálcio para propagação do estímulo).

Por diminuir a velocidade de condução do estímulo nessa região do nodo AV (aumento do intervalo PR) o sotalol é utilizado para impedir arritmia reentrante no nodo AV e também para impedir taquicardia ou fibrilação ventricular.

Links Externos

Interação entre drogas antiarrítmicas e limiares de desfibrilação em pacientes portadores de cardioversor desfibrilador implantável http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0066-782X2003000300011&script=sci_arttext&tlng=es

Digitálicos e antiarrítmicos

http://sociedades.cardiol.br/sbc-rs/revista/2005/05/Artigo12.pdf

Referências

1. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As bases farmacológicas da terapêutica. 12 Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.

2. PETRY, João Francisco. Anotações em sala, da Disciplina de Farmacologia. Univille. 

3.RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale.Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011