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Antidepressivos

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Editor: Giovani Meneguzzi de Carvalho

Colaboradores: Amanda Lewandowski da Silva, Lisiane Martins, João Francisco Petry, Mariana Ribeiro e Silva e Pâmella Kreling

DepressãoEditar

A depressão é o distúrbio afetivo mais comum, pois é um distúrbio do humor. Pode variar entre quadros leves e graves (psicóticos), acompanhada de alucinações e delírios, além disso, é uma doença cujos pacientes têm comportamentos suicidas.

Os sintomas da depressão podem ser divididos em emocionais e biológicos: Sintomas emocionais incluem a infelicidade, apatia, pessimismo, auto estima baixa, indecisão e perda de motivação. Sintomas biológicos compreendem retardo do pensamento e da ação, perda de libido, distúrbios do sono e do apetite.

Síndrome DepressivaEditar

A síndrome depressiva pode ser unipolar ou bipolar. A depressão unipolar é a causa mais comum e é caracterizada por humor não oscilante, no caso, o paciente está depressivos em todos os momentos. Já o distúrbio afetivo bipolar alterna momentos de depressão com momentos de mania, há por isso, oscilações do humor.

Mania:Editar

A mania é entendida como entusiasmo e autoconfiança excessiva, ações impulsivas, irritabilidade, impaciência e agressividade. De um modo geral, as ações e o humor são impróprios para uma ocasião ou momento vivenciado.

Depressão MaiorEditar

A depressão grave (maior) caracteriza-se por tristeza profunda e desespero com tentativas constantes de suicídio, lentidão dos processor mentais e perda da concentração, pensamento pessimista, falta de prazer, autodepreciação e agitação. Assim como, insônia ou hipersonolência, alterações dos hábitos alimentares (ou come muito, ou come pouco), redução do vigor e libido, alterações do ritmo circadiano normal (o indivíduo não leva a mesma rotina de antigamente), alterações da temperatura corporal e das funções endócrinas.

Depressão UnipolarEditar

A depressão unipolar em 75% dos casos é não familial, podendo ser chamada também de reativa. Está associada a eventos estressantes do dia a dia com geração de ansiedade e agitação. No restante dos casos a depressão unipolar pode ser familial (hereditária), também chamada de depressão endógena, essa forma possivelmente não está relacionada às situações estressantes da vida.

Depressão BipolarEditar

O distúrbio afetivo bipolar tem forte tendência hereditária embora ainda não se tenham encontrado genes de “suscetibilidade específica”, a manifestação desse caráter de depressão normalmente é no início da vida adulta. Apesar de ser menos comum, pode haver manifestações psicóticas como alucinação e delírio.

Visão geralEditar

De modo GERAL, a depressão é uma anormalidade das funções autônomas (alterações do ritmo de atividade, do sono e do apetite; alterações do comportamento e humor). Os pacientes depressivos tendem a melhorar com a terapêutica medicamentosa de antidepressivos, contudo, o tratamento não pode ser interrompido. Nos casos de depressão grave ou pacientes que não apresentaram melhora com o tratamento se pode utilizar a terapia eletroconvulsiva – TEC. Essa técnica consiste em algumas etapas, explicadas na imagem, que têm como resultado convulsões breves, acredita-se que a convulsão altera a resposta do cérebro aos neurotransmissores, possivelmente aumentando a resposta do SNC à noradrenalina e serotonina, e assim, chegando a uma melhora clínica.

 
TEC (1).jpg

Eletroconvulsoterapia. Fonte: www.neuroestimulacao.com.br

Teoria da DepressãoEditar

                 Se baseia na hipótese das monoaminas, onde diz que a depressão ocorre devido a um déficit funcional de transmissores de monoaminas (principalmente noradrenalina e serotonina) em determinas regiões do cérebro. Enquanto que a mania ocorre devido a um execesso funcional de liberação de monoaminas, é o contrário do que acontece na depressão.

Sustentação da hipótese das monoaminas (MA) através de evidências farmacológicasEditar

                Estas evidências (por fármacos antidepressivos ou não) demonstram que a depressão realmente ocorre devido a diminuição dos neurotransmissores abordados:

Tabela evidências wikia.jpg

Evidências farmacológicas. Fonte: RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.









Explicações da tabela:

Quanto a classe dos antidepressivos tricíclicos, há um bloqueio na captura de noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) para o terminal nervoso pré-sináptico, o que faz com que estes neurotransmissores permaneçam na fenda sinática, remetendo a uma ação prolongada sobre seus receptores. Isto está associado a melhoras no humor. 

Quanto a classe de antidepressivos inibidores de monoaminooxidase (MAO), aumenta-se os depósitos de serotonina e noradrenalina, bem como sua taxa de liberação pelo terminal nervoso. Estes fármacos também estão associados a uma melhora do humor. 

A reserpina, usada como anti-hipertensivo,  inibe o armazenamento de noradrenalina e serotonina, pois ela inibe o transportador vesicular dessas monoaminas uma vez que esteja ligada a esta proteína transportadora. Deste modo, como neurotransmissor permanece dentro do citoplasma do terminal nervoso, a MAO (monoamina oxidase) os degrada. Sendo assim, haverá queda/diminuição/piora do humor já que os neurotransmissores não foram liberados. Pode-se induzir a depressão.

A alfa-metiltirosina inibe a tirosina hidroxilase (enzima limitante para a síntese de catecolaminas), consequentemente, diminui-se a síntese de noradrenalina. Desse modo, este fármaco também está associado a uma queda do humor. Utiliza-se a alfa-metiltirosina como calmante para pacientes maníacos e também para tratamento de feocromocitomas, em que há produção excessiva de noradrenalina.

A metildopa é um pró-fármaco anti-hipertensivo que gera um metabólito ativo chamado metilnoradrenalina. Este metabólito ativo é armazenado em vesículas noradrenérgicas no lugar da noradrenalina. Isto inibe a síntese de noradrenalina uma vez que a vesícula já está cheia de neurotransmissor, que no caso é o metabólito ativo. Sendo assim, em resposta a despolarização do neurônio, a metilnoradrenalina é liberada e vai atuar em receptor alfa2 adrenérgico, o qual é um autorreceptor (retroalimentação inibitória). Estes efeitos estão associados a depressão do humor, pois há diminuição de síntese de NA.

A eletroconvulsoterapia (TEC) aumenta a resposta do sistema nervoso central a NA e 5-HT. Sendo assim, está associada a melhora do humor.

O triptofano (5-hidroxitriptofano) é o precursor da serotonina. Dessa forma, um aumento da dieta de triptofano influencia no aumento da síntese de 5-HT (neurotransmissor associado ao humor). Apesar de estudos controversos, melhora-se o humor.

Através dessas evidências, de modo geral, percebe-se que o aumento de serotonina ou noradrenalina ou ambos está associado a melhora do humor, assim como uma queda está associada a um déficit de humor.

Clínica dos Antidepressivos

Clinicamente, os inibidores de recaptura de noradrenalina e de serotonina são igualmente eficazes no tratamento da depressão. Entretanto, existem pacientes que respondem melhor a uma classe do que a outra. 

Os efeitos bioquímicos destes antidepressivos são diretos, ou seja, a partir do momento que o paciente toma o medicamento rapidamente inibe-se a recaptura de monoaminas. Entretanto, os efeitos antidepressivos são demorados. Este é o motivo pelo qual o paciente precisa de algumas semanas de administração do medicamento para apresentar uma melhora clínica. Este efeito indireto indica a ocorrência de respostas adaptativas secundárias, as quais são responsáveis pela melhora do paciente. 

Portanto, não basta somente o efeito da inibição da recaptura das monoaminas, existem outros mecanismos que irão potencializar a melhora do paciente. Percebe-se que o efeito antidepressivo no paciente é indireto. Enquanto que o efeito bioquímico do fármaco é direto. Se o efeito antidepressivo fosse direto, teria que haver uma melhora do quadro clínico logo depois do uso do medicamento, o que na verdade não acontece.

Mecanismos NeuroendócrinosEditar

Em resposta a um déficit funcional de monoaminas, os neurônios hipotalâmicos irão liberar um hormônio chamado hormônio liberador de corticotropina (CRH). Sendo assim, em pacientes com depressão, esse hormônio se encontra em alta concentração no cérebro e no líquor. O CRH tem efeito comportamental, associa-se ao aumento da ansiedade, diminuição do apetite e diminuição da atividade em geral (concentração, resposta rápida, atividade sexual, etc).

O CRH liberado pelos neurônios hipotalâmicos irá atuar na hipófise anterior para haver a producão de um segundo hormônio, que é o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). Este irá atuar no córtex suprarrenal estimulando a secreção de cortisol.

De modo geral, indivíduos com depressão apresentam elevados níveis de cortisol no sangue. Isto não está restrito a depressão, o estresse também pode aumentar os níveis de cortisol. 

Outros efeitos hormonais que são afetados na depressão são a diminuição do hormônio do crescimento (GH) e aumento da prolactina, além do aumento das concentrações de CRH (cérebro e LCR). 

  • O aumento de prolactina e diminuição de GH são alterações influenciadas, fundamentalmente, pelo déficit de dopamina.


Fisiopatologia da depressão.jpg

Fisiopatologia da Depressão. Fonte: Farmacologia, Rang and Dale - sétima edição.

NeuroplasticidadeEditar

A depressão grave também está associoda a uma perda neuronal a nível de hipocampo e córtex pré-frontal. Sendo assim, os fármacos antidepressivos têm um importante papel de estimular a neurogênese. Esta estimulação ocorre pela reorganização de citoesqueleto e terminação nervosa.

Classe de Fármacos AntidepressivosEditar

Inibidores da captura de monoaminas Editar

Dentro desta classe existem os inibidores seletivos e os não seletivos. 

Os Inibidores não seletivos inibem a recaptura de NA e serotonina, por isso é dito como não seletivo. Um exemplo são os antidepressivos tricíclicos, como a imiprina e aminotriptilina. Além disso, existem antidepressivos mais recentes, como a venlafaxina e duloxetina, que também são classificados como inibidores não seletivos.

Os Inibidores seletivos de serotonina impedem a captura somente de serotonina. Os exemplos são a fluoxetina, paroxetina, sertralina.

Já os Inibidores seletivos de noradrenalina impedem a captura de somente noradrenalina. Os exemplos são a maprotilina e reboxetina.

Inibidores da monoaminooxidase (MAO)Editar

Existem duas classes que são os Inibidores irreversíveis não competitivos (exemplo: fenelzina e tranilcipromina), os quais inibem a MAO-A e a MAO-B, e também temos os Inibidores reversíveis seletivos para MAO-A (exemplo: moclobemida).

Compostos variadosEditar

Além dos fármacos já mencionados, há também compostos variados, como a erva de São João, um fitoterápico que também inibe a captura de monoaminas, com a hiperforina como seu princípio ativo.

Bloqueadores de receptores pré-sinápticos inibitóriosEditar

Ainda há os Bloqueadores de receptores pré-sinápticos inibitórios, como a miancerina e mirtazapina que são antagonistas de autorreceptores, portanto, aumentam a transmissão de monoaminas. “Impedem a inibição”.

Mecanismo de ação geralEditar

O mecanismo geral dos fármacos citados está associado às alterações adaptativas secundárias a partir do tratamento crônico que levam a melhora da paciente: Há uma infra-regulação de receptores adrenérgicos β1 e α2 (autorreceptor da NA)e receptor 5-HT2 e 5-HT1 (mais importante que o 5-HT2, pois é o autorreceptor da serotonina); Perda de densidade de receptores β adrenérgicos, provavelmente tem efeito indireto (pouco conhecido); Comprometimento da inibição pré-sináptica, por ação em autorreceptor, o que leva a um aumento na transmissão de monoaminas; Outro mecanismo de alguns antidepressivos é a ação antagônica (bloqueadora) em receptores pré-sinápticos inibitórios, também aumenta-se a transmissão de monoaminas; Além disso, vários antidepressivos estimulam a neurogênese porque aumentam a formação de AMPc.

Antidepressivos Tricíclicos (ADTs)Editar

São aminas terciárias, metabolizadas principalmete no fígado por enzimas CYP, que por desmetilação as transformam em aminas secundárias. Sendo assim, as aminas secundárias são metabólitos ativos dos ADTs. *Não se considera os ADTs como pró-fármacos, pois eles já são ativos, logo, tanto as aminas terciárias quanto as secundárias são ativas.

Exemplo de antidepressivos tricíclicos são amitriptilina, imipramina e clomipramina. Lembre-se que os metabólitos destes fármacos também tem efeitos farmacológicos (ativos). Exemplos de aminas secundárias são desipramina e nortriptilina.

Uma vez que os efeitos farmacológicos são os mesmos, a única diferença entre as aminas terciárias e as aminas secundárias é o mecanismo de ação. As primeiras são inibidores não seletivos, enquanto que os ADTs com cadeia lateral amino secundária são inibidores relativamente seletivos do transporte de noradrenalina.

Perceba então que os ADTs de cadeia lateral amino-terciária serão inibidores de captura não  seletivos até o momento que estes sejam metabolizados. Após a desmetilação, se torna uma amina secundária que será um inibidor relativamente seletivo.

Os ADTs não bloqueiam o transporte de dopamina na maior parte das vezes. Entretanto, nas terminações noradrenérgicas do córtex cerebral (exceção) pode haver o bloqueio.

Mecanismo de açãoEditar

É o bloqueio da recaptura de monoaminas (principais => noradrenalina e serotonina) para o terminal pré-sináptico (noradrenérgico ou serotoninérgico). Desta forma, haverá mais neurotransmissores na fenda sináptica atuando em receptores específicos.

Estes fármacos não interferem diretamente na síntese de monoaminas, no armazenamentos das vesículas e nem na liberação por exocitose. Entretanto, atuam de forma indireta potencializando a liberação das monoaminas por atuar em autorreceptores (atuação antagônica), por exemplo no receptor α2 adrenérgico.

Como haverá a inibição de recaptura, haverá também mais noradrenalina e serotonina na fenda sináptica atuando  em autorreceptores, o que inicialmente é ruim, pois inibe a liberação de monoaminas. É por esta razão que no início do tratamento não há melhora clínica. Após duas semanas ou mais, os autorreceptores são dessensibilizados (alteração adaptativa), quando isso ocorre eles não respondem mais às monoaminas. Em resposta a dessensibilização,  neurônio retorna a liberar monoaminas, aumentando a transmissão e contribuindo para a melhora clínica. Perceba que, neste caso, a dessensibilização é boa pro indivíduo, ao contrário do que foi dito em aulas anteriores (hipertensão rebote). 

A melhora dos sintomas emocionais está associada ao aumento da transmissão serotoninérgica, enquanto que o alívio dos sintomas biológicos está mais voltado para o aumento da transmissão noradrenérgica.

Alterações adaptativas dos tricíclicosEditar

O mecanismo de retroalimentação negativa pré-sinaptica acontece pela noradrenalina atuar em receptores α2 adrenérgicos. Desta forma, como o receptor α2 adrenérgico é um autorreceptor, inibe a síntese de noradrenalina (diminui-se a enzima tirosina hidroxilase), isto é ruim e é o porquê da demora da melhora clínica. A longo prazo, estes receptores ficam dessensibilizados e inibe-se a inibição da síntese, voltando a liberar noradrenalina. 

O mesmo ocorre com a serotonina. A diferença é que ela vai atuar no receptor 5-HT1, autorreceptor serotoninérgico e enzima inibida será a triptofano hidroxilase. Como a tempo ocorre dessensibilização e a atividade da enzima volta ao normal.

Outro efeito adaptativo (não elucidado) é a diminuição da densidade do receptores β adrenérgicos pós-sinápticos, o que é muito improvável que este efeito esteja relacionado diretamente com a melhora do humor. Veja que se fosse por ação direta, os anti-hipertensivos que atuam como antagonistas de receptor β1 teriam efeitos antidepressivos. Muito pelo contrário, tais anti-hipertensivos podem agravar a depressão ou, até mesmo, induzir à depressão como efeito adverso.

Outro efeito, no início do tratamento de tricíclicos, é o bloqueio dos receptores α1 adrenérgicos pós-sinápticos. Por isso, os indivíduos que tomam estes medicamentos podem ter hipotensão. Como o uso contínuo tal efeito tende a desaparecer.

As alterações adaptativas também facilitam a transmissão por serotonina e talvez dopamina. Isto acontece porque envolve ações relacionadas com heterorreceptores α1 excitatórios, presentes em neurônios serotoninérgicos e talvez em neurônios dopaminérgicos, ou seja, ocorre uma interação heterotrópica, isto é, quando um neurotransmissor interfere na liberação de outro. Neste caso, é a noradrenalina atuando em neurônios serotoninérgicos, estimulando a liberação de serotonina.  Este aumento da transmissão de serotonina também pode ser causada pela ação heterotrópica da noradrenalina atuando em auto-receptores α2 dessensibilizados no neurônio serotoninérgico.

Além disso, as alterações secundárias também: Alteram a sensibilidade de receptores muscarínicos (ADTs se ligam em receptores de acetilcolina, impedindo a ligação e ação da acetilcolina); Reduzem receptores GABAb, provavelmente há diminuição da resposta inibitória, o que potencializa a liberação de serotonina e noradrenalina; Reduzem receptores NMDA (não se sabe como isso interfere ou se vai interferir, pois nesse caso está se diminuindo um receptor excitatório).

Por fim, há aumento de AMPc, que ativa a proteinocinase A, que causa fosforilação de protínas do citoesqueleto e de proteínas estruturais, resultando em estímulo para a neurogênese.

Efeitos adversosEditar

Como efeitos adversos podem se destacar a sedação (principal efeito colateral), confusão e falta de coordenação motora, hipotensão postural. Geralmente, tais efeitos acontecem antes de haver o efeito anti-depressivo (de uma a duas semanas). 

Também há efeitos atropínicos, já que eles impedem a ligação de acetilcolina, podendo causar incontinência urinária, constipação, boca seca, visão embaçada,etc. Quanto aos efeitos atropínicos, eles estão mais relacionados com alguns fármacos (ADTs com cadeia lateral amino-terciária) do que com outros. 

Em altas doses, podem ocorrer ações cardiodepressoras pelo medicamento bloquear canais de sódio dependentes de voltagem.

Quanto a superdosagem, pode haver arritmia ventricular e prolongamento do intervalo QT.

Toxicidade agudaEditar

No caso de um intoxicação, os principais efeitos acometem o sistema nervoso central e coração. Os efeitos iniciais consistem em excitação e delírio, que podem evoluir para convulsões, o que pode ser seguido por coma e depressão respiratória. 

Num caso de intoxicação também podem ocorrer efeitos atropínicos pronunciados, arritmias ventriculares e morte súbita (devido a fibrilação ventricular).

Interações medicamentosasEditar

Os antidepressivos sofrem interações medicamentosas por fármacos que sejam metabolizados pelas mesmas enzimas de seu metabolismo (enzimas CYP).

Sofrem interações medicamentosas com antipsicóticos e alguns esteróides, como os corticoesteróides. Isto pode levar ao aumento de antidepressivos tricíclicos ou ao aumento destes demais fármacos. Há interação medicamentosa também com o álcool, por isso não se recomenda a ingesta de bebidas alcóolicas junto com os ADTs (potencializa-se o efeito do álcool). Além disso, os ADTs potencializam os efeitos dos anestésicos (coma profundo, por exemplo). Para quem faz uso de anti-hipertensivos deve-se haver cautela no monitoramento da admistração de ADTs, pois se interfere nos níveis de noradrenalina e serotonina.   

Aspectos FarmacocinéticosEditar

A administração dos ADTs é por via oral. Na corrente sanguínea eles se ligam extensamente a proteínas plasmáticas, havendo proporções diferentes para cada medicamento.

Altas doses de ADTs com atividade anticolinérgicas provocam um retardo no esvaziamento gástrico devido a diminuição da motilidade intestinal. Isto diminui a absorção de outros medicamentos (trânsito lento).

Quanto ao metabolismo: os ADTs são metabolizados no fígado por enzimas do citocromo P 450 (CYP); sofrem reações de desmetilação e hidroxilação, sendo que após destas reações os metabólitos ainda são ativos. Como exemplo, temos que a imipramina após a desmetilação se torna  desmetilmipramina (desipramina) e que a amitriptilina sofre também desmetilação se tornando a nortriptilina. Os metabólitos somente se tornam inativos após serem conjugados com o ácido glicurônico, formando assim um glicuronídeo. 

A enzima responsável pela reação de conjugação do fármaco é a UDP – glicuronil transferase, a qual é uma enzima de fase dois. Uma vez conjugados, os metobólitos são inativos, polares e podem ser eliminados pela urina. A meia-vida varia de um medicamento para o outro. Quanto maior a meia vida, maior é o risco de efeito acumulativo, sendo maior a tendência de se atingir um concentração colateral e tóxica.


Links ExternosEditar

1. Tricyclic antidepressants

2. Inibidores seletivos da recaptura de serotonina

3.The Mechanism of Prozac

ReferênciasEditar

1. RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

2.CARVALHO, GM . Anotação aula da Disciplina de Farmacologia. UNIVILLE. 03/07/2013.

3. SILVA, AL. Anotações em sala de aula a partir da aula ministrada pela professora Daniela Dewling de Lima. 26/06/2013.  

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