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Antidepressivos final

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Editor: Mariana Ribeiro e Silva 

Colaboradores: Amanda Lewandowski da Silva, Giovani Meneguzzi de Carvalho, Lisiane Martins, João Francisco Petry e Pâmella Kreling


Outros inibidores não seletivos de captura de monoaminasEditar

Agem na captação de monoaminas por um mecanismo seletivo ou não seletivo de norepinefrina:

  • Venlafaxina: mais seletivo para serotonina
  • Duloxetina: inibe a norepinefrina e serotonina na mesma proporção

Em geral são semelhantes aos ADTs, só com menos efeitos colaterais.

Inibidores seletivos da captura de serotonina (ISRS)Editar

Os mais prescritos são fluoxetina, paroxetina, sertralina. Por serem mais seletivos, possuem duas vantagens sobre os ADTs (antidepressivos tricíclicos): menos efeitos colaterais anticolinérgicos e menos risco de superdosagem.

São utilizados para tratamento de depressão moderada, possuem igual eficácia aos ADTs e IMAOs
Serotonina1.gif

Como age a serotonina na fenda sináptica e sua recaptação.

(inibidores da Monoaminooxidase). Já na depressão intensa, são menos eficazes que essas classes.

São administrados via oral, sendo bem absorvidos no TGI. Usualmente, suas meia-vidas variam de 15 a 24h (com exceção da fluoxetina, que é de 24-96h) e seu efeito terapêutico se faz em 2 a 4 semanas, diferentemente dos ADTs, que é em 1 a 2 semanas.


Mecanismo de açãoEditar

  • inibe a recaptura de serotonina para o terminal pré-sináptico por se ligarem a proteínas transportadoras, aumentando sua [ ] na sinapse.

Alterações adaptativasEditar

  •  Retroalimentação negativa (autorreceptores  5HT1A, pré-sináptico, e 5HT2, pós-sináptico): esses fármacos irão inicialmente diminuir a sínteses de serotonina por inibirem a triptofano hidroxilase. Isso irá causar uma hiporregulação dos receptores (dessensibilização). Por diminuir a resposta à serotonina, isso irá ativar a triptofano hidroxilase e aumentar a síntese de serotonina a longo prazo (e, no caso do 5HT2, também potencializam a liberação de noradrenalina, resultando numa melhora clínica).
  •  Aumento de AMPc: irá ativar PK que fosforilará as proteínas do citoesqueleto, estimulando a ramificação neuronal (neurogênese)



Efeitos AdversosEditar

  • Anorexia, náusea, insônia, perda de libido, incapacidade de ter orgasmo, irritabilidade e agressividade no início do tratamento
  • Síndrome de serotonina: associação de inibidores de captura 5HT e IMAO leva a um excesso de serotonina e outras monoaminas, hipertermia, tremores e colapso cardiovascular.



UsoEditar

  • Não recomendado para tratar depressão em pacientes com menos de 18 anos (aumenta a tendência suicída)
  • Distúrbios psiquiátricos
  • Depressão
  • Transtornos de ansiedade (crises de pânico, TOC, ansiedade generalizada)



Interações medicamentosasEditar

  • Fluvoxamina: Aumenta a concentração plasmática de benzodiazepínicos, clozapina (antipsicótico), varfarina (anticoagulante) e teofilina (broncodilatador) se concomitantes.
  • Fluoxetina/Sertralina: Aumenta a concentração plasmática de benzodiazepínicos, clozapina e varfarina por interferir no metabolismo desses fármacos.
  • Paroxetina: Aumenta a concentração plasmática de clozapina, varfarina e teofilina.
  • Paroxetina/Fluoxetina: Não devem ser usados em combinação com ADTs, por diminuírem seu metabolismo e aumentarem sua concentração plasmática.

Inibidores da Monoaminooxidase (IMAO)Editar

Exemplos dessa classe incluem fenelzina, tranilcipromina e iproniazida. A Monoaminooxidase (MAO) é uma
Antidepressant-4.gif

Como é a degradação da serotonina pela MAO.

enzima encontrada no citoplasma do terminal nervoso de vários tecidos, mais especificamente na membrana externa mitocondrial, que é responsável pela degradação de monoaminas. Existem dois subtipos de MAO:
  • MAO-A: principalmente encontrada em neurônios noradrenérgicos, degradando principalmente noradrenalina, adrenalina e serotonina, além de dopamina e tiramina.
  • MAO-B: principalmente encontrada em neurônios serotoninérgicos e histaminérgico, desaminando principalmente fenetilamina (metabólito da fenilalanina), além de dopamina e tiramina. Ex: selegilina (tratamento de parkinsonismo no estágio inicial): diminui a degradação de dopamina, efeito antidepressivo. Em concentrações maiores que 10 mg, inibe MAO A e B.

Obs: A maioria dos antidepressivos inibidores da MAO atuam sobre ambas as formas. Só que como a MAO-A possui maior atividade depressiva com efeitos colaterais, surgiram os fármacos que inibem a MAO-A apenas.


Aspectos químicosEditar

Esses fármacos podem agir de duas formas, como:

  • Inibidores irreversíveis não competitivos: grupo reativo se liga ao sítio ativo da MAO por ligação covalente forte e duradoura, levando semanas para a recuperação da atividade da MAO. Ex: fenelzina, tranilcipromina
  • Inibidores reversíveis seletivos para MAO-A: Inibição competitiva reversível de recuperação rápida. Inibem também várias outras enzimas (Não são tão seletivos, interferindo em outras vias metabólicas). Ex: moclobemida



Efeitos farmacológicosEditar

  • Principal efeito: Aumento da concentração plasmática de monoaminas LIVRES nas terminações nervosas sem afetar diretamente os depósitos vesiculares ( Por aumentar a proporção de escape sem despolarização neuronal, aumentando a facilidade do transporte para fenda sináptica)
Ex: Anfetamina: aminas simpatomiméticas de ação indireta são transportadas para o terminal noradrenérgico, e entram nas vesículas, causando liberação de noradrenalina LIVRE no terminal. Posteriormente, elas serão degradadas pela MAO, a menos que esteja sendo utilizado IMAO, que aumentará a proporção de escape. (em excesso: efeitos colaterais)
  • Efeitos biológicos sobre o metabolismo das monoaminas são diretos (desenvolvem-se rapidamente)
  • Efeitos adaptativos de hiporregulação dos receptores 5HT2 e beta-adrenérgicos (infra-regulação tardia)



Efeitos adversos:Editar

  • Hipotensão: por bloqueio do receptor alfa-1 adrenérgico, levando à vasodilatação
  • Estimulação central excessiva (tremores, excitação, insônia, convulsão): pelo excesso de monoaminas
  • Aumento do apetite: por infra-regulação dos receptores serotoninérgicos
  • Efeitos Atropínicos (boca seca, visão embaçada)
  • Hepatotoxicidade: IMAOS tipo hidrazina (fenelzina e iproniazida) RARO.



Interações medicamentosasEditar

  • Fármacos e alimentos (em que a tiramina está presente)
  • Moclobemida: É o que menos gera interação, pois inibe de forma reversível a MAO-A e por CURTO período outras enzimas
  • Aminas simpatomiméticas de ação indireta + IMAO: hipertensão grave (pelo excesso de monoaminas)
  • ADTs + IMAO: hipertensão, excitação e hiperatividade



EficáciaEditar

Depende de cada indivíduo, mas é mais indicada em casos de depressão moderada-grave.



Estabilizadores do humorEditar

Controlam as oscilações de humor presentes na depressão bipolar (maníaco-depressiva).

Lítio: Editar

  • Interfere na cascata de fosforilação proteica do IP2 (fosfatidil inositol) e AMPc.
  • É um cátion e pode simular o papel do sódio, sendo transportado para dentro do terminal nervoso
    Disp 05.gif

    Como agem IMAO, ADTs e o Lítio.

    pelos canais de sódio voltagem-dependentes.
  • A diferença é que ele não sai, levando a perda parcial de Ca.
  • Inibe a enzima inositol monofosfatase, que controla a síntese de IP2, um fosfolipídeo de membrana.
  • Inibe a glicogênio sintase quinase, alterando a fosforilação proteica do citoesqueleto (alteração associada a estabilização do humor, por diminuir a cascata de fosforilação)
  • Altera níveis de AMPc por inibir a adenilato ciclase
  • Inibe a COX e a fosfolipase A2, interferindo no metabolismo do ácido araquidônico
  • Administração via oral
  • Eliminação renal: metade da dose é eliminada em 12h, o restante em 1-2 semanas. Pessoas que fazem uso contínuo devem fazer monitorização bioquímica para verificar a concentração de lítio, para, caso esteja alta, diminua a dose



Anticonvulsivantes:Editar

Diminuem a despolarização neuronal

  • Carbamazepina: bloqueia os canais de Na voltagem dependentes
  • Valproato: bloqueia os canais de Na voltagem dependentes e os canais de Ca voltagem dependentes, além de aumentar o conteúdo de GABA (por estimular a síntese pela glutamato descarboxilase e inibir a degradação pela GABA transaminase)
  • Gabapentina: aumenta a liberação de GABA por mecanismos complicados e inconclusivos (Aumenta a liberação NÃO vesicular de GABA)
  • Uso: São amplamente utilizado na depressão bipolar e algumas vezes como adjuvantes na unipolar




Tolerância e Dependência físicaEditar

  • Deve-se suspender gradativamente o uso desses fármacos.
  • Vários antidepressivos têm sido usados durante meses ou anos (depressão recidivante grave)
  • A tolerância é mais comum em ISRS, pois são mais recentes e modernos
  • A perda de eficácia pode ser corrigida por: Aumento na dose, substituindo por outra classe de antidepressivos ou ao utilizar lítio em pequenas doses TEMPORARIAMENTE

ADTsEditar

  • Ponto positivo: Tolerância aos efeitos sedativos
  • Ponto negativo: Tolerância aos efeitos autônomos
  • Dependência física (retirada abrupta): mal-estar, calafrios, coriza, dores musculares, transtornos do sono



ISRSEditar

  • Tolerância a náuseas (depende do indivíduo)
  • Dependência física (retirada abrupta): mal-estar, calafrios, coriza, dores musculares, transtornos do sono, sintomas gastrintestinais e sensoriais (paresias), irritabilidade. Principalmente PAROXETINA (ISRS) e VENLAFAXINA (NÃO-SELETIVO)



IMAOEditar

  • Pior dependência
  • Reações de abstinência: podem ser graves. Mais comuns com tranilcipromina. Inclui náuseas, vômitos, mal-estar, pesadelos, agitação, psicose e convulsões
  • Alguns efeitos da dependência são decorrentes da atividade colinérgica exacerbada (os receptores ficam superssensibilizados à acetilcolina, pois são bloqueados)



Segurança nas diversas fases da vidaEditar

GravidezEditar

  • Maioria é seguro (com exceção a fluoxetina, que é teratogênica). 
  • Muitos antidepressivos e o lítio são secretados no leite materno
  • Sugestão: TEC na depressão grave (gravidez e lactação)



CriançasEditar

  • Foi feita uma análise risco x benefício, mas mostrou-se inconclusiva
  • A eficácia do ISRS não foi estabelecida (exceto fluoxetina e sertralina, que se mostraram eficazes)
  • Podem induzir estados de agitação (associados à mania)
  • ISRS: possibilidade de aumento de risco de suicídio



Escolha dos antidepressivos Editar

ADTsEditar

  • Substituídos por ISRS, pois são mais modernos e menos tóxicos
  • Fármacos atípicos (duloxetina, venlafaxina,...) substituídos SE houver outras doenças clínicas, tendências suicídas e em população pediátrica ou geriátrica



IMAOs:Editar

  • Poucas indicações, por causa do potencial de toxicidade e várias interações farmacológicas
  • Vistos como opção tardia na depressão grave

Links ExternosEditar

1.Animação sobre a atuação da Fluoxetina/Prozac (ISRS)

2.Artigo de atualização sobre ISRS

3. Artigo no Scielo de Psicofarmacologia de Antidepressivos

ReferênciasEditar

  1. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
  2. SILVA, Mariana Ribeiro. Anotação da aula da Disciplina de Farmacologia. UNIVILLE. 31/01/2013

  3. RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

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