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Antiinflamatórios Esteroides

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Editor: Mariana Ribeiro e Silva 

Colaboradores: Amanda Lewandowski da Silva, Giovani Meneguzzi de Carvalho, Lisiane Martins, João Francisco Petry e Pâmella Kreling


Esteroides Adrenocorticais Editar

O Córtex da Supra-renal secreta Androgênios e Corticosteroides, estes se dividem em Mineralocorticoides (ex: Aldosterona) e Glicocorticoides (Ex: Cortisol). Esses esteroides estão envolvidos no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas, na manutenção do equilíbrio eletrolítico, na preservação do sistema cardiovascular, no sistema imune, rins, musculatura esquelética, sistema endócrino e sistema nervoso.

Eles são responsáveis por nos dar resistência ao estresse e promover ações antiinflamatórias e imunossupressoras. Além disso, eles possuem ações dependentes de outros hormônios.

ex: A epinefrina, norepinefrina e os glicocorticoides agem em conjunto para promover a lipólise. Se faltar qualquer um deles, a lipólise acontecerá em um grau muito menor.

Os corticosteroides são classificados quanto a suas potências na retenção de sódio, efeitos sobre o metabolismo de carboidratos e efeitos antiinflamatórios:

  • Glicocorticoides possuem efeitos metabólicos e antiinflamatórios
  • Mineralocorticoides têm papel na retenção de sódio
  • Obs: Vários glicocorticoides, como o cortisol e a prednisona, têm também certa atividade mineralocorticoide modesta, mas significativa, possuindo papel em reter sódio e água

Mecanismos Gerais dos CorticosteroidesEditar

Os corticosteroides se ligam a proteínas receptoras específicas que afetam/estimulam a expressão gênica, aumentando o anabolismo proteico (Receptores Nucleares). O tempo de ação depende da expressão gênica, por isso não é imediata!

Isso acontece da seguinte forma:

  • Glicocorticoides: Se ligam aos seus receptores no citoplasma da célula que estão ligados a proteínas intracelulares. Essa ligação faz com que os receptores se desliguem das proteínas e sofram translocação para o núcleo (Por isso são chamados nucleares, mas inicialmente eles NÃO estão no núcleo, e sim no citoplasma). Uma vez no espaço nuclear, esse complexo glicocorticoide-receptor se liga a sequências específicas de DNA, promovendo a transcrição gênica e a síntese proteica.
  • Mineralocorticoides: Também estimulam a transcrição gênica e a síntese proteica, sendo que seus receptores localizam-se principalmente nos rins, cólon, glândulas sudoríparas e salivares e no hipocampo. A aldosterona atuando nos receptores produz efeitos sobre a homeostasia do sódio e do potássio nos rins (Retém H2O e Na; Excreta K)

Farmaco esteroidais 1.png

Esquema dos túbulos renais. fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (ppt utilizado em sala)

O esquema ao lado pode ser usado para entender melhor o transporte de sódio nos túbulos renais. Tendo em vista isso, as proteínas sintetizadas a partir da transcrição gênica são, principalmente:

  • Proteinocinases, que fosforilam canais de sódio na membrana luminal, abrindo-os e permitindo o transporte a favor do gradiente do lúmen para a célula
  • Na/K/ATPases, que hidrolisam ATP na membrana basolateral, permitindo o transporte ativo de sódio da célula para o líquido peritubular e o transporte ativo de potássio do líquido peritubular para a célula

Ainda com relação à imagem, é bom lembrar que o transporte de sódio do líquido peritubular para o sangue é devido à diferença na pressão hidrostática, e não através de transportadores. 


Os mineralocorticoides, como dito antes, possuem papel importante no equilíbrio hidreletrolítico:

  • Aumentam a reabsorção de sódio
  • Aumentam a excreção de potássio e íons hidrogênio


Por isso, em um hiperaldosteronismo, veremos alcalose, hipertensão (pela expansão do volume do líquido extracelular), hipernatremia e hipocalemia.

Os glicocorticoides, como dito antes, possuem papel importante no metabolismo:

  • Metabolismo de Carboidratos:
    • Aumentam a gliconeogênese hepática a partir do aumento de transcrição de enzimas responsáveis pela conversão de aminoácidos e glicerol em glicose
    • Diminuem a utilização de glicose nos tecidos periféricos
    • Aumentam a degradação de proteínas e lipídeos, aumentando assim os níveis de aminoácidos, ácidos graxos e glicerol
    • Fazem a mobilização de aminoácidos dos tecidos extra-hepáticos para a corrente sanguínea para serem transportados para o fígado
  • Metabolismo de Lipídeos:
    • Facilitam o efeito de outros agentes como agonistas de receptores beta-adrenérgicos e o hormônio do crescimento, aumentando a lipólise e, consequentemente, os níveis de ácidos graxos e glicerol
  • Metabolismo do Cálcio:
    • Diminuem a absorção de cálcio no trato gastrointestinal
    • Aumentam a excreção renal de cálcio
    • Diminuem, consequentemente, a concentração plasmática de cálcio. Por isso, esses medicamentos têm como efeito colateral a osteoporose


Os corticoides, atuando no sistema cardiovascular podem levar a hipertensão por retenção de líquidos e, consequentemente, a hemorragia cerebral e acidente vascular cerebral.

Já no sistema músculo-esquelético, grandes quantidades de glico e mineralocorticoides podem levar a fraqueza muscular devido ao catabolismo proteico excessivo e à perda de potássio (que altera o potencial de membrana), respectivamente. Essa debilidade ou fraqueza é um sintoma comum do aldosteronismo primário.

Com relação ao sistema nervoso central, os corticoides possuem os seguintes efeitos:

  • Efeitos indiretos: correlacionados às alterações sanguíneas (pressão arterial, concentração plasmáctica de glicose e eletrólitos)
  • Efeitos diretos: a partir de receptores de glicocorticoides no SNC, que modulam o humor, comportamento e excitabilidade cerebral

Além dessas, os corticoides, em especial os glicocorticoides, possuem ações antiinflamatórias e imunossupressoras:

  • Efeito antilinfocítico (diminuem o número de linfócitos)
  • Alteram respostas imunes dos linfócitos
Por isso, os glicocorticoides são utilizados para o tratamento de doenças que resultam de reações imunes indesejáveis, como urticárias e rejeições de transplantes.
  • Impedem ou suprimem a inflamação decorrente de vários eventos
  • Inibem a produção de fatores vasoativos, quimiotáticos e enzimas hidro e lipolíticas
  • Diminuem o extravasamento de leucócitos e fibrose
  • Lembrando que, em situações de estresse (lesão, infecção, hemorragia, cirurgias, dor, medo) há o aumento da produção das seguintes citocinas: IL-1, IL-6 e TNF-alfa, que levam à liberação de CRH (principalmente IL-1). O CRH então estimula o eixo Hipotálamo-Hipófise-Suprarrenal, aumentando a produção de glicocorticoides, que irão inibir o sistema imune. Essa inibição acontece por meio da diminuição do fator estimulador de colônias, interleucinas e TNF-alfa.

Mecanismo de AçãoEditar

Os Antiinflamatórios esteroidais inibem a Fosfolipase A2 a partir da ativação da lipocortina, inibindo a
Farmaco esteroidais 2.png

Mecanismo de Ação. fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (ppt utilizado em sala)

formação de ácido araquidônico. É bom lembrar que os AINES apenas inibem a Cicloxigenase (COX), não interferindo na produção de leucotrienos, diferentemente dos Antiinflamatórios esteroidais.

Além de inibir a Fosfolipase A2, os glicocorticoides também inibem a expressão da enzima COX2, responsável pela síntese de prostaglandinas. Entretanto, eles não inibem a COX1, responsável pela formação de tromboxanos. Então, como efeito final, os glicocorticoides diminuem o ácido araquidônico, os leucotrienos e as prostaglandinas.

Efeitos conforme o tipo de células:

  • Macrófagos, monócitos e células endoteliais: Inibem a formação do ácido araquidônico e seus metabólitos pela indução da lipocortina, que inibe a fosfolipase A2. Diminuem a liberação de citocinas (IL-1, IL-6 e TNF-alfa), diminuindo seus efeitos pró-inflamatórios (ex: ativação de células T, estimulação da proliferação de fibroblastos)
  • Basófilos: Se liga no receptor específico do basófilo, aonde se ligaria o complexo antígeno-IgE, inibindo essa ligação. Isso diminui a liberação de Histamina (alérgico) e Leucotrieno C4 (broncoconstritor)
  • Fibroblastos: Há supressão da síntese do DNA induzida pelo fator do crescimento, bem como a proliferação de fibroblastos, pelo mesmo mecanismo dos macrófagos, monócitos e células endoteliais. No fim, há diminuição dos metabólitos do ácido araquidônico.
  • Linfócitos: Por imunossupressão, diminuem a liberação de citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-alfa, GM-CSF, INF-gama)

Administração, Transporte e MetabolismoEditar

Fármacos como a Hidrocortisona e seus análogos sintéticos são administrados via oral por serem bem absorvidos no trato gastrointestinal. Já os Ésteres hidrossolúveis de Hidrocortisona são administrados via intravenosa para uma reação imediata, para esse efeito rápido também pode ser feita a administração local (Saco conjuntival, espaços sinoviais, pele, trato respiratório). Outra forma de administração é pela injeção intramuscular de suspensões de Hidrocortisona, para uma reação prolongada.

Essas drogas são então transportadas através de dois tipos de proteínas plasmáticas: A globulina de ligação de corticosteroides/transcortina, sintetizada no fígado, e a albumina.

É importante notar que esses fármacos muitas vezes precisam sofrer metabolismo para serem ativados. Um fármaco ativo é aquele com uma dupla ligação na posição 4,5 e com um grupo cetona em C3.

O metabolismo do fármaco envolve a adição de átomos de O ou H para inativar a dupla ligação e remover a cetona, transformando-a em hidroxila. Em seguida, o processo de Conjugação, através da ligação com um ácido glicurônico ou um sulfato, é realizado para tornar a molécula mais polar, o que facilita sua eliminação pela urina.

Obs: A cortisona e a prednisona são as únicas com grupo cetona na posição 11. Isso porque quando são ingeridas, estão na forma inativa e depois sofrerão redução da cetona em hidroxila no fígado. Elas então se tornarão hidrocortisona e prednisolona, respectivamente.
Obs2: Paciente com comprometimento hepático necessita administrar o fármaco já na forma ativa.

Relação Estrutura x AtividadeEditar

Estruturas mais importantes para se lembrar:


  • Dupla ligação 4,5 e cetona em C3: TODOS precisam ter
    Farmaco esteroidais 3.png

    Tabela de relação estrutura x atividade. fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (ppt utilizado em sala)

  • Grupo OH em C11: efeito glicocorticoide
  • Grupo OH em C21: efeito mineralocorticoide
Ex: aldosterona possui grupo OH em C21, mas não possui em C11.

Outras estruturas que podem ser encontradas:


  • Farmaco esteroidais 4.png

    Fórmula de diferentes esteroides. fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (ppt utilizado em sala)

    Grupo OH em C17 (hidrocortisona) ou dupla ligação 1,2 (prednisolona): potencializa efeito glicocorticoide
  • Fluoração em C9: aumenta muito mais a ação mineralo do que glicocorticoide
  • Substituintes em C16: perda da ação mineralocorticoide

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Toxicidade dos Esteroides AdrenocorticaisEditar

Essa toxicidade ocorre caso haja:


  • Interrupção abrupta da terapia crônica (>3-6 semanas): Ocorre supressão do eixo Hipotálamo-Hipófise-Suprarrenal, que leva a uma insuficiência cortical suprarrenal aguda.
  • Uso contínuo de doses suprafisiológicas (Efeitos colaterais):
    • Anormalidades hidreletrolíticas: alcalose hipocalemica, edema e hipertensão (por perda de H e K e retenção de Na e H2O)
    • Hipertensão
    • Hiperglicemia
    • Aumento da suscetibilidade à infecção
    • Osteoporose: pela diminuição da densidade óssea (ocorre quando administração em torno de 6 meses). É indicado acompanhar com exames de densitometria óssea e usar medidas profiláticas (reposição de cálcio e de hormônios gonádicos). Essa osteoporose acontece por 4 mecanismos:
      1. Diminuição da absorção no trato gastrointestinal de cálcio
      2. Aumento da excreção renal de cálcio
      3. Diminuição da atividade osteoblástica
      4. Diminuição da síntese de hormônios gonádicos
    • Miopatia: é indicado interromper o uso! Ocorre fraqueza da musculatura proximal dos membros
    • Distúrbios de comportamento (a longo prazo): nervosismo, insônia, alterações no humor
    • Cataratas: associada à dose e ao tempo de uso
    • Parada do crescimento: em crianças. A exposição pré-natal está associada à formação da fenda palatina e alteração comportamental (em animais).

Usos TerapêuticosEditar

A dose deve ser periodicamente avaliada e é instituída por meio da tentativa e do erro.

  • Dose única:  não gera efeitos deletérios (como osteoporose e catarata) independente da dose.
  • Terapia de curta duração (até 1 semana): mesma coisa que uma dose única
  • Terapia de longa duração: leva a efeitos colaterais associados à dose


São utilizados em:

  • Terapia de reposição: nos casos de insuficiência suprarrenal (tanto primária quanto secundária) e hiperplasia suprarrenal congênita
  • Distúrbios reumáticos: AR e LES, entretanto, não é de primeira escolha por ser a longo prazo
  • Doenças renais: como síndrome nefrótica
  • Doenças alérgicas ou menos graves: primeiro se usa antihistamínico, se não houver efeito, passa-se para os glicocorticoides
  • Rinite alérgica
  • Asma brônquica
  • Doenças oculares: se fizer uso tópico de mais de 2 semanas, precisa haver acompanhamento, pois pode haver aumento da pressão intraocular importante
  • Doenças cutâneas
  • Doenças gastrointestinais: colite ulcerativa, ...
  • Doenças hepáticas: hepatite autoimune, ...
  • Neoplasia malignas: leucemia linfocítica e linfoma (por causa do efeito antilinfocítico)
  • Transplante de órgãos


(...)


Links ExternosEditar

1. Resumo de Antiinflamatórios Esteroidais

2. Resumo dos Principais Antiinflamatórios Esteroidais e suas Principais Características

3. Corticoesteroides - Conceitos Básicos e Aplicações Clínicas

ReferênciasEditar

  1. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
  2. SILVA, Mariana Ribeiro. Anotação da aula da Disciplina de Farmacologia. UNIVILLE.

  3. RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

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