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Antiinflamatórios não esteroidais (AINES)

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Editora: Pâmella Caroline Kreling. 

Colaboradores: João Francisco Petry, Lisiane Martins, Mariana Ribeiro e Silva, Amanda Lewandowski da Silva e Giovani Carvalho.

AINESEditar

Os AINES são classificados em dois grandes grupos: Inibidores não seletivos da cox (coxigenase, atuando inibindo tanto cox 1 quanto cox 2) e inibidores seletivos da cox 2 (inibindo somente a cox 2). De um modo geral, todos esses fármacos são ácidos orgânicos fracos, e atuam como inibidores competitivos reversíveis da cox (com exceção do ácido acetilsalicílico, o qual é inibidor competitivo IRREVERSÍVEL da cox). Esses fármacos administrados via oral, de modo geral, são bem absorvidos pelo TGI e na circulação sanguínea, eles se ligam amplamente às proteínas plasmáticas. Quanto à excreção: ocorre principalmente através dos rins (tanto por filtração glomerular quanto por secreção tubular) e a duração da ação vai depender do metabolismo (depuração) desses medicamentos (com exceção do ácido acetilsalicílico, que depende da taxa de renovação das enzimas coxs 1 e 2, devido à ligação irreversível). De modo geral, atuam como inibidores da cox 1 e da cox 2. 


Efeitos terapêuticos comuns:Editar

Usados como analgésicos para aliviar a dor de intensidade leve a moderada, usados para efeitos antipiréticos e efeitos anti-inflamatórios. São amplamente usados nos distúrbios musculoesqueléticos como artrite, bursite, tendinite, com exceção do paracetamol. Paracetamol: é um excelente analgésico e antipirético, mas é um fraco anti-inflamatório pois ele inibe pouco a cox 2 nas células inflamatórias. Devido a grande produção de peróxido no processo inflamatório, o paracetamol acaba não conseguindo inibir essa enzima. Assim, o paracetamol é mais usado para febre e dor, e embora não seja um dos mais potentes é uma das primeiras opções, principalmente para crianças. Intoxicação: 10 a 15g gera hepatotoxicidade. O melhor uso é 750mg de 6 em 6 horas, no máximo de 4 em 4 horas.; sendo que em crianças deve-se cuidar mais, pois o metabolismo é mais lento devido a deficiência de algumas enzimas.


Efeitos colaterais comuns das classes de AINES:Editar

- Distúrbios gastrointestinais (como náuseas, vômitos, dor estomacal; na evolução podem gerar úlcera gástrica, úlcera duodenal, hemorragia – anemia). Causam esses distúrbios devido à irritação local gerada por esses fármacos, que são ácidos fracos, e devido à retrodifusão do ácido pela mucosa gástrica duodenal. O mecanismo de ação consiste na inibição da cox 1 da mucosa gástrica, impedindo que o ácido aracdônico seja convertido em  prostaglandinas (que inibem a secreção gástrica, promovem vasodilatação, estimulam a liberação de muco – que também protege a mucosa- e estimula a liberação de bicarbonato – que neutraliza o excesso de ácido). Inibindo a cox, não terá essas funções das prostaglandinas. Para evitar esse processo, o indivíduo pode fazer a administração de misoprostol, que inibe os distúrbios gartointestinais. O misoprostol é usado em associação com os AINES com o objetivo de impedir ulcerações, pois ele é um semelhante às prostaglandinas (fazendo as mesmas funções das prostaglandinas citadas acima). O misoprostol é indicado para indivíduos que fazem uso crônico de AINES inibidores da cox 1.

Exceção (que não causam distúrbios do TGI): inibidores seletivos da cox 2 e os derivados do  p-aminofenol (ou paracetamol, pois este inibe somente cox 2 e cox 3). Então em um indivíduo com úlcera ou gastrite, é melhor indicar esses fármacos que não causam distúrbios do TGI.

-Altera função plaquetária: Pois inibe a cox 1 das plaquetas, inibindo a formação de tromboxana 2 (que é um agregante plaquetário), então prolonga o sangramento. Cox 2 não altera função plaquetária.

-Prolongamento da gestação (de 3 a 10 dias): Pois impede as funções das prostaglandinas, causando a inibição de contração da musculatura uterina. 

- Alteração de função renal: Raramente altera a função renal em pacientes saudáveis, porém altera em pacientes que dependem das prostaglandinas renais para manter a taxa de filtração glomerular. Exemplo de dependência das prostaglandinas renais: paciente com hipovolemia, paciente com insuficiência cardíaca congestiva, pacientes com cirrose hepática. Nesses pacientes, caso usem os AINES, haverá diminuição do fluxo sanguíneo e da taxa de filtração glomerular (retendo sódio e líquidos, por aumentar a reabsorção no túbulo proximal de sódio, água e cloretos; além de estimular a liberação de vasopressina (hormônio antidiurético, o que também aumenta permeabilidade dos túbulos à água, aumentando volume plasmático, o que pode levar ao edema e reduzir a eficácia dos fármacos anti-hipertensivos, ou seja, AINES atenua a ação dos anti-hipertensivos). Também pode causar hiperpotassemia porque aumenta a reabsorção de potássio pelo túbulo distal e também diminui a excreção renal de potássio, pois vai ter menos liberação de renina mediada pelas prostaglandinas.

- Gera Hipersensibilidade: Pode levar até um choque anafilático, precisando de tratamento imediato com epinefrina. 


Escolha dos AINES: Editar

-Para dor (analgésico) ou febre (antipirético): vários AINES são bons.



-Para tratamento de artrite já não é tão fácil: Geralmente se escolhe um AINE, faz uso dele durante um período e vai se observando quais são os efeitos benéficos que esse medicamento tá gerando no paciente e quais são os efeitos colaterais, não dando certo, troca-se por outro. Difícil pois existem grandes variações nas respostas dos indivíduos a diferentes AINES no tratamento da artrite. Em uma mesma classe de AINES, o indivíduo pode responder melhor a um do que a outro. Sempre se inicia com doses pequenas e vai aumentando conforme a necessidade, e os efeitos colaterais já são observados nas primeiras semanas de uso, com exceção das ulcerações, que podem demorar mais tempo para ocorrer.

-Em crianças: Usar aqueles descritos na literatura. Antigamente se usava muito o ácido acetilsalicílico, hoje em dia não é mais indicado porque se observou que a associação dele com um quadro viral levava à Síndrome de Reye (que gera infiltração de gordura no fígado e no cérebro). Assim, substitui-se o ácido acetilsalicílico pelo paracetamol (que virou, atualmente, primeira opção de escolha por ser mais seguro para crianças). Não resolvendo com o paracetamol (no caso de febre mais alta ou dor de garganta, por exemplo), usar um mais potente como o naproxeno (que é um derivado do ácido propiônico) e ibuprofeno.

Tolmetina: maior potência como anti-inflamatório. 

-Gestantes: Não é recomendado o uso de AINES (principalmente no início da gestação), embora seja comprovado que em doses moderadas não gera efeito teratogênico. Se necessário, usar o paracetamol, respeitando a dose. Se fizer uso, deve-se interromper perto do parto, para evitar o prolongamento do parto e hemorragia. 



Associação de AINES com varfarina (anticoagulante oral): Ter cautela, pois os AINES se ligam amplamente às proteínas plasmáticas, e a varfarina também. Então os AINES deslocam a ligação da varfarina com as proteínas, aumentando a fração livre e ativa da varfarina. AINES também inibem a cox 1 plaquetária, inibindo a formação de tromboxana 2, que também vai potencializar o efeito da varfarina, prolongando o tempo de sangramento.


Classes de AINESEditar

SALICILATOS:Editar

Propriedade analgésica: Usados para dor de pouca intensidade, associados a estruturas tegumentares não viscerais (como cefaleia, mialgia, artralgia). É a classe mais utilizada, não gerando tolerância nem dependência (vantagem sobre os opióides). A ação analgésica é devida a uma ação periférica, que impede a ação das prostaglandinas nas fibras nervosas nociceptivas. 

Efeito antipirético: Em doses moderadas, desacoplam a fosforilação oxidativa da cadeia respiratória, aumentando o consumo de oxigênio (aumentando produção de CO2) e de NADPH, favorecendo o fluxo de prótons e impedindo a produção de ATP associada a oxidação do NADPH pela cadeia respiratória; isso é ruim pois interfere na produção de ATP. A síntese de ATP depende da liberação correta de prótons e os salicilatos impedem o gradiente de prótons necessário para formar o ATP, tirando-os do espaço intersticial e levando novamente a matriz celular. Assim, estimula o centro respiratório para aumentar a produção de CO2. Em doses tóxicas, tem efeito pirético, estimulando a sudorese a fim de eliminar o excesso de calor, podendo auxiliar na desidratação (pela perda de líquido).

Efeitos neurológicos: Em altas doses ou em uso crônico, tem efeitos tóxicos: Inicialmente geram estimulação do sistema nervoso, podendo levar a convulsões (retirada do fármaco não suspende o problema) e essa estimulação é seguida por uma depressão do SNC.  Eles também podem gerar de forma mais frequente sintomas como tinidos e surdez (pois aumentam a pressão labiríntica e além disso atum diretamente nas células ciliadas da cóclea no ouvido interno), tonteira, cansaço, confusão, delírios, psicose, coma. Nos sintomas de tinido, surdez e tonteira, caso o medicamento seja retirado (2 a 3 dias de interrupção), os sintomas somem. Efeitos respiratórios: a maioria deles, por serem ácidos orgânicos, causam distúrbios do equilíbrio ácido-básico. Em doses moderadas a tóxicas desacoplam a fosforilação oxidativa pois há aumento na produção de CO2, levando a uma estimulação do centro respiratório (aumenta frequência respiratória) para eliminar o que foi produzido a mais e tentar manter a pressão parcial normal do CO2 no sangue; sendo o problema a administração do fármaco em doses tóxicas, pois o nosso organismo não vai dar conta dessa compensação. Outro cuidado: associação dessa classe com barbitúricos e opióides, pois estes causam depressão do centro respiratório, acumulando CO2 e podendo gerar uma acidose respiratória.

Intoxicação com salicilato: Inicialmente ocorre uma estimulação do centro respiratório (houve grande produção de CO2, o qual deverá ser eliminado) levando a uma eliminação excessiva de CO2, diminuindo CO2 no sangue e levando uma alcalose respiratória (sendo compensada pela perda renal de bicarbonato), porém, à medida que mais salicilato é absorvido, isso acaba levando a uma depressão do centro respiratório, acumulando CO2 e levando a acidose respiratória. Essa acidose respiratória agora será descompensada devido a grande perda de bicarbonato anteriormente ocorrida. E para piorar a situação, em função da depressão do centro vasomotor, também haverá inibição de função renal o que vai levar a uma acidose metabólica. Resumindo: 1) Evento inicial: Estimulação do centro respiratório. (alcalose respiratória); 2) Alcalose respiratória compensada; 3) Acidose respiratória; 4) Acidose metabólica.

Há três motivos que levam então, a essa última etapa da acidose metabólica: 1° grande perda de bicarbonato, 2° por deprimir função renal, vai impedir excreção (acumular) de ácido fortes, como ácido sulfúrico e fosfórico. 3° acúmulo de ácido metabólico e orgânico produzido durante nosso metabolismo. Isso tudo irá diminuir o pH do sangue. (professora falou que essa poderia ser uma questão da prova).



Alteração do equilíbrio hidreletrolítico: Há alteração no equilíbrio ácido básico em função da alcalose respiratória que ocorre no início da intoxicação. A nível renal: como na alcalose respiratória há baixa de pCO2, o rim vai diminuir a reabsorção de bicarbonato, e como tem perda renal de bicarbonato, junto será levado sódio, potássio e água. Ou seja, aumenta excreção de bicarbonato, sódio, potássio e água. Além disso, devido ao efeito pirético, há perda de líquido pela estimulação da sudorese e perda de líquido devido à estimulação de ventilação pulmonar, e isso tudo vai contribuir para a desidratação junto com perda de água pelos rins. 

Efeitos cardiovasculares: Dose terapêutica não altera função cardiovascular em indivíduos saudáveis. Grandes doses promovem vasodilatação, efeito direto do salicilato na musculatura lisa vascular cardíaca. Doses de intoxicação causam depressão da função cardíaca. 



Efeitos no TGI (como comentado acima: inibição de prostaglandina...) e danos hepáticos em altas doses (lesão no fígado de início lento e reversível). Restrição de uso para pacientes com hepatopatia crônica. 

Efeitos renais: Inibe prostaglandinas, retém sódio e água e reduz a função renal. 

Efeito uricosúrico: Interfere nos níveis de ácido úrico no sangue, sendo que esse efeito é dependente de dose; em dose pequena (1 a 2g/dia) aumentam os níveis de ácido úrico no sangue, pois diminuem a secreção tubular distal de ácido úrico; em doses maiores (acima de 5g/dia) diminui concentração de ácido úrico no sangue, pois em grandes doses estimulam excreção renal de ácido úrico e inibem reabsorção de ácido úrico pelo túbulo proximal.

Interação medicamentosa:

Salicilatos associados à probenicida ou outros uricosúricos: O salicilato diminui o efeito da probenicida e outros uricosúricos, pois ambos competem pela secreção tubular proximal. Dessa forma, há menos uricosúrico no lúmem tubular, onde eles inibiriam a reabsorção de ácido úrico pelo túbulo proximal.



Efeitos sobre o sangue: Salicilatos prolongam o tempo de sanguamento (já explicado anteriormente), não devem ser usados em pacientes com lesão hepática (pois vários fatores de coagulação são sintetizados na célula hepática), em pacientes com hipoprotrombinemia, pacientes com deficiência de vitamina K (pois é fundamental para síntese de alguns fatores de coagulação, como o II, VII, IX e X) e pacientes com hemofilia (deficiência de fator XIII e IX). Ácido acetilsalicílico com uso prolongado é o que mais gera efeito colateral, pois é um inibidor irreversível da cox 1 plaquetária, prolongando mais ainda o tempo de sangramento com associação com a varfarina, por exemplo (tanto que o ácido acetil salicílico, além de usado como analgésico e antipirético, é usado para este fim de anticoagulante contra doença tromboembólica).


Farmacocinética dos salicilatos: Editar

Administrados via oral, serão bem absorvidos pelo TGI. Absorção ocorre por difusão passiva (dependente do pH). Embora seja um ácido fraco, a maior absorção é a nível de intestino (em função das grandes vilosidades intestinais em comparação ao muco gástrico que atrapalha). Ingestão junto com alimento retarda a absorção, porém diminui o risco de distúrbio gastrointestinal. Concentração plasmática máxima após a absorção é de 1 hora. 

Salicilatos se distribuem amplamente para a maioria dos tecidos e líquidos transcelulares também por difusão passiva dependente de pH. Além disso, atravessam a barreira placentária (não podem ser usados durante a gravidez).              Principal salicilato usado é o ácido acetilsalicílico. A maior parte do ácido acetilsalicílico será absorvido de forma intacta pelo intestino e uma pequena quantidade será degradada antes de atingir a circulação sistêmica (a parte degrada é degradada por enzimas chamadas esterases presentes no intestino e fígado, fazendo-o se transformar em ácido salicílico, o qual é absorvido). Na circulação sistêmica o ácido acetilsalicílico vai ser hidrolisado por esterases presentes no plasma, no fígado e nos eritrócitos; uma vez hidrolisado, dará origem ao ácido salicílico e vai continuar o efeito do fármaco. Ácido salicílico se liga amplamente às proteínas plasmáticas. 

Metabolismo do ácido salicílico: maior parte formada é metabolizada no fígado, principalmente no retículo endoplasmático e em menor quantidade nas mitocôndrias. Produtos: ácido salicilúrico (75%) que veio com a conjugação com a glicina, éter ou glicuronídeo fenólico (10%) e éster ou acilglicuronídeo (5%) que são os conjugados formados. Uma pequena parte do ácido salicílico vai ser oxidada (<1%) a outros ácidos, e uma parte do ácido salicílico livre vai ser eliminado na urina (em torno de 10%, variando de acordo com o pH da urina). Se a urina for mais básica (alcalina), haverá eliminação de mais ácido salicílico livre, pois se torna ionizado. Quanto mais ácida a urina, menos ácido salicílico liberado livre. 

Os três primeiros conjugados formado serão ser eliminados por filtração glomerular e secreção tubular, e eles não vão sofrer retrodifusão (que retornaria do lúmen para a circulação sistêmica). 

Salicilatos mais usados: Ácido acetilsalicílico e em segundo lugar Salicilato de Sódio.

Dose:Editar

Para efeito antipirético em adultos: 325 a 650 mg via oral. Pode ser tomado a cada 4h. Em crianças: 50 a 75 mg/kg em 4 a 6 doses fracionadas, sendo que a dose máxima em crianças não deve exceder 3,6g. Para efeitos analgésicos: mesmas doses que para efeito antipirético. São usados no tratamento de cefaleia, artrite, bursite, tendinite, mialgia, neuralgia, dismenorreia. Na artrite são usados por dois objetivos: analgesia e redução de inflamação.

Outros usos dos salicilatos: Tratamento/profilaxia de doenças que geram agregação plaquetária, em uma dose mais baixa de 40 a 80mg/dia e também são usados na doença intestinal inflamatória.


Efeitos tóxicos dos salicilatos:  Editar

Média: após ingestão de 10 a 30g/dia leva a morte (entre as classes esse número varia).



Sinais e sintomas dos efeitos tóxicos: Intoxicação crônica leve: recebe o nome de salicilismo, pode ocorrer devido ao uso crônico e causar sintomas de cefaléia, tonteira, redução da visão, dificuldade auditiva, confusão mental, cansaço, sonolência, sudorese, sede, hiperventilação, náuseas, vômitos, diarréia. Em grau mais grave de intoxicação, causada pela ingestão exagerada (dose não esperada) do fármaco, gera distúrbios mais pronunciados no SNC, como convulsão (devido a estimulação seguida da depressão, levando ao coma), desidratação, sintomas gastrointestinais, fenômenos hemorrágicos, encefalopatia tóxica, colapso cardiovascular, insuficiência respiratória e morte. 

Tratamento no caso de intoxicação do salicilato: Suporte cardiovascular e respiratório, regular o equilíbrio ácido-básico, favorecer a excreção renal dos salicilatos, reduzir a absorção (no início da intoxicação fazer lavagem gástrica ou administração de carvão ativado, que se liga aos salicilatos e favorece excreção fecal).  Administração de líquido intravenoso em função da desidratação. Se tiver acidose metabólica, administração intravenosa de bicarbonato para elevar o pH. No caso de hipoglicemia e formação excessiva de corpos cetônicos, fazer administração de glicose. No caso de hemorragia, fazer transfusão sanguínea ou administração de vitamina K. E no caso de choque anafilático, administrar epinefrina.


Links Externos:Editar

Referência Bibliográfica:Editar

1. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As bases farmacológicas da terapêutica. 12 Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012. 

2. KRELING, Pâmella Caroline. Anotações da aula da Disciplina de Farmacologia. UNIVILLE.

3.RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011

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