Editora: Lisiane Martins.
Colaboradores: Amanda Lewandowski da Silva, Giovani Meneguzzi de Carvalho, João Francisco Petry, Mariana da Silva Ribeiro e Pâmella Caroline Kreling.
INTRODUÇÃO[]
Os AINEs tradicionais, mais comumente disponíveis, agem inibindo as prostaglandinas sintases, enzimas conhecidas como ciclo-oxigenases (COX). Supõe-se que a inibição da COX-2 medeia grande parte as ações antipiréticas, analgésicas e anti-inflamatórias dos AINEs. Enquanto isso, a inibição simultânea da ciclo-oxigenase 1 (COX-1) responde em grande parte (embora não exclusivamente) pelos efeitos adversos indesejáveis sobre o trato gastrointestinal. Os medicamentos a seguir atuam inibindo, de alguma maneira, estas enzimas.
Atuação dos AINEs. Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (apresentação ppt feita em sala)
DERIVADOS DO PARAMINOFENOL[]
'Paracetamol' (acetaminofeno; N-acetil-p-aminofenol): É o metabólito ativo da fenacetina. Eleva o limiar ao estímulo doloroso, de modo que exerce efeito analgésico contra a dor. Está disponível para venda sem prescrição, sendo utilizado como analgésico doméstico comum. Também está disponível em combinações com doses fixas que contêm cafeína, auxílio para o sono, remédios para dor de dente, anti-histamínicos, expectorantes, preparações para resfriados e gripes, etc. O paracetamol é uma alternativa eficaz ao ácido acetilsalicílico como analgésico-antipirético, porém seus efeitos anti-inflamatórios são muito mais fracos. Apesar da indicação de alívio da dor em pacientes com osteoartrites, no caso das condições inflamatórias crônicas (como artrite reumatoide) ele não é um substituto adequado nem do ácido acetilsalicílico, nem dos outros AINEs. O paracetamol é bem tolerado e tem baixa incidência de efeitos colaterais gastrointestinais. Contudo, na overdose aguda por haver lesão hepática grave.
Mecanismo de ação: Possui efeitos analgésicos e antipiréticos similares aos do ácido acetilsalicílico, porém apenas efeitos anti-inflamatórios fracos. Supõe-se que tenha pequena capacidade de inibir a COX na presença de altas concentrações de peróxidos, como é observado em locais de inflamação (Não inibe a COX-1 e inibe fracamente a COX-2 nas células anti-inflamatórias).
Absorção, distribuição e eliminação: O paracetamol oral possui excelente disponibilidade. O pico da concentração plasmática ocorre em 30-60 min e a meia-vida no plasma é de cerca de 2 h após doses terapêuticas. A ligação do fármaco com as proteínas é menor do que aquelas que ocorrem com outros AINEs. 90-100% do fármaco podem ser recuperados na urina no primeiro dia de uso terapêutico, primariamente após conjugação hepática com o ácido glicurônico, o ácido sulfúrico e a cisteína. Pequena proporção do paracetamol sofre N-hidroxilação mediada por CYP, de modo a formar NAPQI (N-acetil-benzoquinoneimina), um intermediário altamente reativo e metabólito que normalmente reage com grupos sulfidrila e glutationa (GSH), o que o torna inofensivo (inativo e não tóxico). Porém, com a ingestão de altas doses do medicamento, o metabólito se forma em quantidades suficientes para provocar depleção dos GSH hepáticos, contribuindo na overdose (a depleção da glutationa, quem inativa o metabólito, gera aumento da quantidade de metabólito tóxico, o que gera hepatotoxicidade).
Usos terapêuticos: Analgésico e antipirético. Analgésico de primeira linha na osteoartrite e útil em pacientes com contraindicação para o uso de ácido acetilsalicílico. Dose oral convencional de 325-650 mg a cada 4-6 h, não devendo as doses totais exceder 4.000 mg.
Efeitos adversos: Exantema e outras reações alérgicas. Doses terapêuticas únicas ou repetidas não possuem efeito nos sistemas cardiovascular e respiratório, nas plaquetas ou na coagulação (não prolonga sangramento). Não ocorrem alterações no equilíbrio ácido-básico ou do ácido úrico. Estudos sugerem que efeitos gastrointestinais adversos são menos comuns do que em doses terapêuticas de AINEs. Ainda, pacientes que apresentam reações e hipersensibilidade aos salicilatos apenas raramente exibem sensibilidade ao paracetamol.
Intoxicação por paracetamol: O efeito mais sério é a necrose hepática potencialmente fatal. O mecanismo pelo qual a overdose acarreta lesão e morte hepatocelular envolve a sua conversão ao metabólito tóxico NAPQI (N-acetil-benzoquinoneimina). Além disso, ocorre depleção dos níveis hepatocelulares dos GSH.
Hepatotoxicidade: Em adultos, pode ocorrer após ingestão de uma dose única de 10-15 g de paracetamol. Doses de 20-25 g ou mais são potencialmente fatais. Condições em que há indução do CYP, como no consumo exagerado de álcool, há aumento da susceptibilidade à lesão hepática. Os sintomas surgem durante os primeiros dois dias de envenenamento agudo refletem a agressão gástrica (náuseas, vômitos, anorexia e dor abdominal). Os sinais clínicos de lesão hepática manifestam-se em 2-4 dias após a ingestão de doses tóxicas, como dor subcostal direita, hepatomegalia dolorosa e icterícia, podendo também ocorrer lesão renal. As anormalidades das enzimas hepáticas chegam ao máximo após 72-96 h da ingestão.
Conduta na overdose de paracetamol: Constitui uma emergência médica. Portanto, o diagnóstico e o tratamento precoces são essenciais para otimizar o desfecho. O carvão ativado, quando administrado até 4 h após a ingestão, diminui a absorção de paracetamol em 50-90% e é o método preferido de descontaminação gástrica. A lavagem gástrica em geral não é recomendada. A N-acetil-cisteína (NAC) é indicada preferencialmente para os que correm risco de lesão hepática, em até 36 hs. Pode também ser utilizada metionina via oral, pois também faz reposição da glutationa hepática. O tratamento deve ser instituído nos casos suspeitos de envenenamento por paracetamol antes mesmo que se saibam os níveis sanguíneos, interrompendo seu uso caso o risco de hepatotoxicidade seja baixo com os resultados dos ensaios. A NAC funciona destoxificando a NAPQI. A NAC repõe as reservas de GSH e pode conjugar-se diretamente à NAPQI agindo como substituto dos GSH. Além do tratamento com NAC, deve-se manter controle da insuficiência hepática e renal, de modo a monitorar a glicemia e fazer contato com um centro de transplante de fígado em caso de insuficiência hepática fulminante.
DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO[]
Indometacina: analgésico, antipirético e antiinflamatório. Indicada no tratamento de artrite reumatoide moderada a grave, osteoartrite, dor aguda no ombro, entre outros. Ainda é usada clinicamente, mas a toxicidade e disponibilidade de outras alternativas mais seguras limitaram seu uso. Está também disponível em forma injetável para o fechamento do canal arterial persistente (em neonatos).
Mecanismo de ação: Inibidor não seletivo mais potente de COX do que o ácido acetilsalicílico (inibe COX-1 e COX-2 de maneira reversível). Também inibe a motilidade dos leucócitos polimorfonucleares, deprime a biossíntese de mucopolissacarídeos, desacopla a fosforilação oxidativa e pode ter efeito vasoconstritor direto independente de COX.
Absorção, distribuição e eliminação: Via oral possui excelente biodisponibilidade. O pico de concentração ocorre 1-2 h após a dose. Se acumula no líquido sinovial, cujas concentrações tornam-se iguais às do plasma até 5 h após a administração. Há um ciclo enterohepático dos seus metabólitos e provavelmente da própria indometacina também. A meia-vida é de aproximadamente 2,5 h. A eliminação ocorre pela urina, fezes e bile.
Usos terapêuticos: Estima-se que seja aproximadamente 20 vezes mais potente que o ácido acetilsalicílico. Sua taxa de intolerância faz com que não seja usada como analgésico ou antipirético, a menos que não tenha havido resposta a outros agentes.
Efeitos adversos e interações medicamentosas: Uma alta porcentagem de pacientes experimenta sintomas adversos. Dentre eles, os efeitos gastrointestinais adversos são comuns e podem ser fatais. Pode também ocorrer diarreia, podendo estar associada a lesões ulcerativas do intestino. Foram também descritos casos de pancreatite aguda, bem como hepatite (raros, mas potencialmente fatais). O efeito mais frequente sobre o SNC (aonde o efeito colateral é mais comum) inclui grave cefaleia frontal, convulsões, depressão grave, psicose, alucinações e suicídio. Reações hematopoiéticas incluem neutropenia, trombocitopenia e raramente anemia aplásica. Quanto às interações medicamentosas, ocorrem com anticoagulantes orais (desloca o anticoagulante da ligação às proteínas, aumentando a concentração livre do coagulante) e na administração concomitante de probenecida, (que promove aumento da concentração plasmática total de indometacina mais seus metabólitos inativos).
Etodolaco: Não inibe COX-1, mas possui seletividade para COX-2. Por isso, em doses anti-inflamatórias, a irritação gástrica pode ser menor que a de outros AINEs, e o tempo de sangramento não é prolongado, o que constitui uma vantagem. A administração é feita via oral. Liga-se fortemente a proteínas plasmáticas e possui meia-vida de 7 h. A metabolização é hepática e é excretado na urina. Uma única dose oral fornece analgesia pós-operatória que tipicamente dura entre 6-8 h. Também é eficaz no tratamento de osteoartrite, artrite reumatoide e dor branda a moderada. Existem preparações de liberação contínua disponíveis, o que possibilita administração de dose única diária. É um medicamento bem tolerado, mas os efeitos adversos podem incluir intolerância gastrointestinal, exantemas e efeitos sobre o SNC (sonolência, nervosismo, cefaleia).
Diclofenaco: Derivado do ácido fenilacético, possui atividade analgésica, antipirética e anti-inflamatória. Sua potência é substancialmente maior do que a da indometacina, do naproxeno e de vários ouros AINEs. Inibe COX-1 e COX-2, mas possui seletividade para COX-2. Também reduz as concentrações intracelulares de ácido aracdônico nos leucócitos, por diminuir sua liberação e captação pelos mesmos. Existe o diclofenaco de sódio e de potássio. Ambos possuem o mesmo mecanismo de ação. A diferença é que o diclofenaco de sódio é mais usado em distúrbios musculoesqueléticos, e deve haver um cuidado em relação aos hipertensos (nesse caso é mais recomendado o diclofenaco de potássio). Já o diclofenaco de potássio é mais usado para dor em tecidos moles (como dor de garganta, dor de ouvido).
Absorção, distribuição e eliminação: Rápida absorção, ampla ligação às proteínas e meia-vida de 1-2 h. Sofre intenso metabolismo de primeira passagem, de modo que sua disponibilidade sistêmica é de apenas cerca de 50%. Ainda, acumula-se no líquido sinovial após administração oral (o que explica porque o efeito terapêutico é mais longo que a meia-vida plasmática). É metabolizado no fígado por um membro da subfamília CYP2C em 4-hidroxidiclofenaco (o principal metabólito) e outras formas hidroxiladas. Os metabólitos ativos prolongam a duração da ação. Após glicuronidação e sulfuração, os metabólitos são excretados na urina e na bile.
Usos terapêuticos: Na artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite ancilosante, dor, dismenorreia primária e enxaqueca. O diclofenaco também está disponível em combinação com o misoprostol, um análogo da PGE₁. Essa combinação retém a eficácia do diclofenaco e ao mesmo tempo reduz a frequência de úlceras e erosões gastrointestinais.
Efeitos adversos: Induz efeitos colaterais, principalmente gastrointestinais. Faz elevações modestas das transaminases hepáticas no plasma (por isso estas devem ser medidas durante as primeiras 8 semanas de tratamento com diclofenaco, interrompendo o uso caso persistam valores anormais ou apareçam outros sinais ou sintomas). Outras respostas adversas incluem efeitos sobre o SNC (nervosismo, sonolência, cefaleia), exantemas, reações alérgicas, retenção hídrica (no diclofenaco de sódio) e comprometimento da função renal (raramente). O fármaco não é recomendado para crianças, mães que amamentam ou gestantes. O diclofenaco não interfere no efeito antiplaquetário do ácido acetilsalicílico.
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO[]
(ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e oxaprozina)
São analgésicos, antiinflamatórios e antipiréticos. São considerados melhor tolerados pelos pacientes, pois possuem menos efeitos colaterais. O ibuprofeno foi o primeiro da classe a chegar a uso geral, e não tem necessidade de prescrição médica. O naproxeno (também disponível sem prescrição), possui meia-vida mais longa. Os derivados do ác. propiônico são inibidores não seletivos da ciclo-oxigenase. Alguns, em particular o naproxeno, têm efeitos inibitórios proeminentes sobre a função leucocitária. Variam na potência de inibição da COX.
Usos terapêuticos: artrite reumatoide e osteoartrite, dor, espondilite ancilosante, artrite gotosa aguda, tendinite, bursite, enxaqueca e dismenorreia primária. Estudos sugerem que são comparáveis em eficácia ao ácido acetilsalicílico (quanto à ação analgésica e antiinflamatória) para controle de sinais e sintomas de artrite reumatoide e osteoartrite, talvez com melhora da tolerabilidade. Quem possui intolerância ao AAS, geralmente também é intolerante aos derivados do ác. propiônico.
Interações medicamentosas: Demonstrou-se que o ibuprofeno interfere nos efeitos antiplaquetários do AAS. Há evidências de interação similar entre o AAS e o naproxeno. Derivados do ác. propiônico x varfarina: aumentam sangramento.
Ibuprofeno
Absorção distribuição e eliminação: É absorvido rapidamente, se liga de modo intenso às proteínas plasmáticas e sofre metabolismo hepático, havendo excreção renal dos metabólitos. A meia-vida é de cerca de 2 h. Os efeitos antiartríticos podem persistir após o declínio dos níveis plasmáticos, pois há um equilíbrio lento com o espaço sinovial.
Usos terapêuticos: Formas farmacêuticas com ≤ 200 mg estão à venda sem prescrição. Há comercialização também em combinações de dose fixa com anti-histamínicos, descongestionantes, hidrocodona e outros.
Efeitos adversos: O ibuprofeno é considerado mais bem tolerado que o ácido acetilsalicílico e que a indometacina. Entretanto, uma parcela dos pacientes enfrentaram efeitos colaterais gastrointestinais. Outros efeitos adversos incluem trombocitopenia, exantemas, cefaleia, tonturas e visão borrada. Pode ser usado ocasionalmente por gestantes, mas há preocupação quanto a seus efeitos no 3º trimestre (incluindo atraso no parto). Também pode ser usado por mulheres que estejam amamentando, desde que com cautela.
Naproxeno
Disponível sem necessidade de prescrição nas doses ≤ 200 mg. Indicado para atrite juvenil e reumatoide, osteoartrite, espondilite ancilosante, dor, dismenorreia primária, tendinite, bursite e gota aguda. Inibe migração de leucócitos. No caso da artrite, é o que dá menos efeitos colaterais e menos toxicidade gástrica.
Absorção, distribuição e eliminação: é totalmente absorvido quando administrado via oral, sendo que os alimentos retardam a taxa, mas não a extensão da absorção. Seus metabólitos são excretados quase inteiramente na urina. Ainda, o naproxeno liga-se quase completamente às proteínas. Cruza a placenta e aparece no leite das lactantes.
Efeitos adversos comuns: risco relativo de infarto do miocárdio pode ser reduzido pelo naproxeno, o comparado com o ácido acetilsalicílico. Isso é comparável com sua meia-vida longa, que pode resultar em inibição completa e persistente de plaquetas em alguns pacientes. Os efeitos adversos gastrointestinais ocorrem com frequência semelhante à da indometacina, mas talvez com menor gravidade. Os efeitos sobre o SNC incluem sonolência, dor de cabeça, tonturas, depressão e ototoxicidade. Prurido e problemas dermatológicos são menos comuns.
Outros derivados do ácido propiônico:
Fenoprofeno: Doses orais são imediata, mas incompletamente absorvidas. Efeitos gastrointestinais são semelhantes aos do ibuprofeno ou naproxeno.
Cetoprofeno: Além da inibição da COX, estabiliza membranas lisossômicas e antagoniza as ações da bradicinina. Cerca de 30% dos pacientes experimentam efeitos gastrointestinais leves, e menos intensos se for tomado com alimentos ou antiácidos.
Flurbiprofeno: Disponível na forma de comprimidos e como solução oftálmica. Indicado para miose intraoperatória.
Oxaprozina: Níveis plasmáticos de pico não são alcançados antes de 3-6 h após dose oral, ao passo que a meia-vida é de 40-60 h, o que possibilita a administração em dose única diária.
Formulações possíveis e recomendações para terapia antiinflamatória. Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (apresentação ppt feita em sala)
ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICANS)[]
São ácidos enólicos que inibem a COX-1 e a COX-2 e têm atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. Em geral, são inibidores não seletivos das COX, embora o meloxicam apresente seletividade modesta para COX-2. Também inibem a degradação de proteoglicanos e colágeno na matriz cartilaginosa. Os ác. enólicos possuem eficácia similar à do AAS, da indometacina ou do naproxeno no tratamento a longo prazo da artrite reumatoide ou osteoartrite. A principal vantagem desses compostos é a meia-vida longa, o que permite seu uso em uma dose única diária e traz menos efeitos gastrointestinais.
Meloxicam: Utilizado na osteoartrite. Inibe a COX-1 e a COX-2, porém exibe seletividade pela COX-2 dez vezes maior. Há significativamente menos lesões gástricas quando em comparação com o piroxicam (outro oxicam). Possui efeito antiplaquetário.
DERIVADOS DA PIRAZOLONA[]
(fenilbutazona, oxifembutazona, antipirina, aminopirina e dipirona):
Não estão disponíveis nos EUA, exceto fenazona em gotas para o ouvido. Esses fármacos foram usados clinicamente por muitos anos, porém abandonados pela propensão a causar agranulocitose irreversível e morte. A dipirona (administração oral) foi reintroduzida na EU pois estudos sugeriram que seu risco de efeitos era similar ao do paracetamol e menor do que o do ácido acetilsalicílico, porém seu uso permanece limitado.
FURANONAS DIARIL SUBSTITUÍDAS (AINEs seletivos para a COX-2)[]
Rofecoxibe: É um inibidor seletivo da COX-2. Age como analgésico, antiinflamatório e antipirético. Não altera função plaquetária. Inibe a produção endógena de prostaglandinas. Confere alívio em situações de osteoartrite, dor aguda em adultos, dismenorréia, entre outras situações.
Celecoxibe: Inibidor seletivo da COX-2. É utilizado no tratamento de dor aguda em adultos e também no tratamento de osteoartrose, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, espondilite anquilosante e dismenorreia primária. Devido ao risco cardiovascular os médicos são aconselhados a usar a menor dose possível pelo menos tempo possível. As evidências atuais não apoiam o uso de celecoxibe como primeira escolha entre os AINEts. Outros efeitos adversos são hipertensão e edema, associados à inibição da produção de prostaglandinas no rim.
OUTROS AINEs[]
Nimessulida: sulfonamida que age como anti-inflamatório, analgésico e antipirético. Apresenta seletividade para a COX-2. Ainda, efeitos adicionais incluem inibição da ativação de neutrófilos, diminuição da produção de citocinas, efeito antioxidante (impede o envelhecimento celular) e possivelmente a ativação para receptores de glicocorticoides. É administrada via oral e possui efeito gastrointestinal muito baixo. Está disponível na Europa (nos EUA não se encontra disponível), porém seu uso é limitado a no máximo 15 dias, devido ao risco de hepatotoxicidade.
Características de ação dos AINEs. Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (apresentação ppt feita em sala)
Farmacocinética dos AINEs. Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (apresentação ppt feita em sala)
REFERÊNCIAS[]
GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 201
MARTINS, Lisiane. Anotação da aula da Disciplina de Farmacologia. UNIVILLE. 30/10/2013.
RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
FUCHS, Flávio Danni; WANNMACHER, Lenita. Farmacologia Clínica: fundamentos da terapêutica racional. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.