Fisiopatologia do Diabetes Mellitus-DM

Editora: Carmem Luiza Lucht Gascho

Introdução

O diabetes mellitus é um distúrbio do metabolismo dos carboidratos, das proteínas e dos lipídios decorrentes de um desiquilíbrio entre a disponibilidade de insulina e a sua necessidade. O indivíduo com diabetes não controlado é incapaz de transportar glicose para dentro das células musculares e adiposas gerando como consequência inanição e degradação de gordura e proteínas a fim de produzir formas alternativas de energia.  De acordo com o Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, considera-se portador de diabetes aqueles indivíduos que no jejum apresentarem uma glicemia ≥ 126mg/dl ou pós-prandial ≥ 200 mg/dl (indivíduos normais no jejum apresentam glicemia 70-99 mg/dl e pós-prandial ≤ 140 mg/dl). 

Existem basicamente três tipos de diabetes:

• Diabetes mellitus tipo I (diabetes mellitus dependente de insulina ou diabetes juvenil): 5%-10% dos indivíduos. Causada pela ausência de insulina.
• Diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina ou diabetes do adulto): 85%-90% dos indivíduos. Inicialmente causada pela diminuição da sensibilidade dos tecidos-alvo ao efeito metabólico da insulina.
• Diabetes gestacional: intolerância à glicose detectada pela primeira vez durante a gravidez.
• Outros tipos de diabetes mellitus: Estão incluídas aqui todas as etiologias que geram diabetes mellitus decorrentes de defeitos genéticos associados a outras doenças, como distúrbios endócrinos (acromegalia, síndrome de Cushing); doenças pancreáticas e doenças induzidas por fármacos ou substâncias químicas (glicocorticosteroides, diuréticos, tiazídicos).

Tabela para diagnóstico de diabetes. Baggenstoss R. Aula: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus.

Diabetes Mellitus tipo 1

O diabetes tipo I é caracterizado pela destruição das células beta do pâncreas, células responsáveis pela produção de insulina no organismo. Acredita-se que esse tipo de diabetes apresente um forte componente genético (genes de suscetibilidade ligados ao HLA-DR) e que o evento deflagrador para o seu desenvolvimento seja um fator ou estresse ambiental, como uma infecção viral, distúrbio autoimune, antígenos decorrentes da proteína do leite ou agentes químicos no qual existe um ataque das células beta do pâncreas. Os distúrbios autoimunes caracterizam-se pela presença de anticorpos contra as células-beta do pâncreas, desencadeando uma reação destruidora antígeno-anticorpo. Entre os principais anticorpos encontram-se:

• Anticorpo anti-ilhota: presente em 60 a 90% dos DM tipo I, porém desaparece em 2 a 3 anos após o diagnóstico;
• Anticorpo anti-GAD: pode estar presente 10 anos antes do diagnóstico. Na presença de altos níveis de anti-GAD a conversão para DM é lenta. Já em baixos níveis a conversão, em 50% dos casos, é de 4 anos;
• Anticorpo anti-insulina: diminui com o aumento da idade, está presente em 50% dos pacientes com DM tipo 1,  que desenvolveram DM antes dos 5 anos.  

Eventos etiológicos para o desenvolvimento de DM.Baggenstoss R. Aula: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus.

Etiologia do DM tipo 1.Disponível em http://saudemedicina.com

Também é denominada de diabetes juvenil porque geralmente é diagnosticada na infância e adolescência. Estima-se que, a cada ano, 65.000 novos casos de DM1 sejam diagnosticados em crianças abaixo de 15 anos. Caracteriza-se pela ausência absoluta de insulina, elevação do nível de glicemia e degradação dos lipídios e proteínas corporais. É muito comum esses indivíduos apresentarem cetose, pelo fato de haver um excesso de ácidos graxos que no fígado serão convertidos em cetonas. Todos os pacientes com diagnóstico de diabetes do tipo I necessitam de reposição com insulina exógena para reverter esse estado catabólico, controlar os níveis de glicemia e evitar o desenvolvimento de cetose.

 Geralmente o desenvolvimento da DM tipo 1 ocorre em três fases: 

1. Evento deflagrador ambiental, como uma infecção viral, distúrbio autoimune, antígenos decorrentes da proteína do leite ou agentes químicos destroem progressivamente as células beta-pancreáticas por meses a anos. O individuo só irá manifestar o DM quando restarem menos de 10% das suas células-beta pancreáticas, isso quer dizer, quando mais de 90% dessas células forem destruídas;
2. Após a apresentação clínica inicial do DM1 pode ocorrer uma “fase de lua de mel”, durante a qual o controle glicêmico é mantido com doses modestas de insulina ou, raramente, sem insulina exógena;
3. Passada a “fase de lua de mel”, o paciente ficará com ausência absoluta de insulina, sendo necessária a aplicação desta de maneira exógena. É muito importante orientar os pais desse período de “lua de mel”, a fim de que eles saibam que seu filho não está curado e que em algum momento o retorno ao tratamento insulínico será necessário. 

Desenvolvimento do DM. Baggenstoss R. Aula: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus.

Diabetes Mellitus tipo 2

Representam de 85% a 90% dos casos de diabetes conhecidos. Existe, assim como no DM tipo 1, uma associação entre a predisposição genética (90% dos pacientes tem os genes HMF) e fatores ambientais para o desencadeamento da doença. Entre os fatores ambientais e genéticos encontram-se: 

• Idade superior a 45 anos;
• História familiar de DM (pais, filhos, irmãos);
• Excesso de peso (IMC> 25 kg/m²);
• Sedentarismo;
• Dislipidemia: HDL baixo e/ou LDL e triglicerídeos elevados;
• Hipertensão Arterial Sistêmica;
• Diabetes Gestacional prévia;
• Macrossomia, abortos de repetição ou mortalidade perinatal;
• Uso de medicação hiperglicemiante (corticosteróides, tiazídicos, beta-bloqueadores).

Na maioria dos casos seu início ocorre depois dos 30 anos de idade, frequentemente entre os 50 e 60 anos, e a evolução da doença é gradual. Nos últimos anos; porém, notou-se um aumento desse tipo de diabetes em indivíduos menores de 20 anos, provavelmente devido a obesidade, que é o fator de risco mais importante para o diabetes tipo II. Ao contrário do diabetes tipo I, esse tipo de diabetes está associado a um aumento da concentração de insulina plasmática (hiperinsulinemia). A hiperinsulinemia se dá pela redução da sensibilidade pelos tecidos à insulina o que prejudica a captação, utilização e o armazenamento dos carboidratos. Isso aumenta os níveis de glicose sanguínea e estimula o aumento compensatório da secreção de insulina pelas células beta pancreáticas. Assim, em contraste com o diabetes mellitus tipo I, os indivíduos portadores de diabetes tipo II podem apresentar níveis altos, normais ou baixos de insulina e não apresentam cetose.

As anormalidade metabólicas que levam ao diabetes tipo II incluem: 

• Resistência à insulina, que é o comprometimento na capacidade dos tecidos de utilizar a insulina, devido a diminuição do número e função dos receptores de insulina;
• Dificuldade na síntese de insulina pelas células beta do pâncreas;
• Produção aumentada de glicose pelo fígado. 

A resistência à insulina é um processo gradual que inicia-se com um excesso de ganho de peso e obesidade. Algumas hipóteses tentam relacionar o excesso de peso com a resistência à insulina: (1) Diminuição no número de receptores para insulina nos tecidos musculares esqueléticos, hepáticos e adiposos; (2) Anormalidade nas vias de sinalização da insulina, que conectam a ativação do receptor com os efeitos celulares.

A dificuldade na síntese e secreção de insulina pelas células-beta pancreáticas pode ser devido a uma diminuição do número de células secretoras de insulina (processos infecciosos, p.exemplo), a toxidade causada pela glicose (glicotoxidade) ou deposição de substâncias amiloides (amiloidose) nas Ilhotas de Langerhans, diminuindo o seu número no pâncreas. Observa-se no gráfico ao lado, que nos indivíduos portadores de DM tipo 2 ocorre uma supressão da primeira fase da liberação de insulina (insulina pré-formada) e a segunda fase é lentificada e diminuída.   

Alterações na primeira e segunda fase da secreção da insulina.Baggenstoss R. Aula: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus.

O diabetes tipo II pode ser tratado eficazmente, pelo menos nos estágios iniciais, com exercícios, restrição calórica e redução do peso, sem necessidade de administração de insulina exógena. Caso seja necessário os tratamentos farmacológicos incluem: tiazolidinedionas (aumentam a sensibilidade à insulina), metformina (suprimem a formação de glicose pelo fígado) e sulfonilureias (provocam a liberação adicional de insulina pelo pâncreas). Nos estágios avançados da doença talvez seja necessário a administração exógena de insulina.

É importante salientar que o DM tipo 2 é uma doença progressiva, assim o tratamento retarda o desenvolvimento da doença, porém a perda de células-beta é contínua e ocorre ao longo da vida. 

Diferenças entre DM tipo 1 e 2. Baggenstoss R. Aula: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus.

Progressão do DM 2. Baggenstoss R. Aula: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus.

Diabetes Gestacional

Os dados variam, mas ocorrem de 3% a 8% de todas as gestações. Desenvolve-se durante a gravidez e, embora a tolerância à glicose frequentemente se normalize depois do parto, indica um risco de desenvolvimento posterior de diabetes do tipo II. Como fatores de risco temos idade superior a 25 anos, obesidade ou ganho excessivo de peso na gravidez atual, deposição central excessiva de gordura corporal, história familiar de diabetes em parentes de 1º grau, baixa estatura, crescimento fetal excessivo, hipertensão ou pré-eclâmpsia na gravidez atual e antecedentes obstétricos de morte neonatal ou fetal.

A fisiopatologia da diabetes gestacional não está totalmente elucidada, porém sabe-se que a gestação por si só é um estado hiperinsulinêmico caracterizado por uma diminuição da sensibilidade à insulina, parcialmente explicada pela presença de hormônios diabetogênicos, tais como a progesterona, o cortisol, a prolactina e o hormônio lactogênico placentário. Os níveis glicêmicos de jejum tendem a ser mais baixos na gestante, contudo, os valores pós-prandiais são mais altos, sobretudo naquelas em que não há aumento adequado da liberação de insulina. Assim, pacientes com diabetes gestacional apresentam uma diminuição ainda mais acentuada da sensibilidade periférica à insulina, como no diabetes tipo 2, além de uma secreção diminuída de insulina, explicando os picos pós-prandiais.

Caracteristicamente, bebês de mães com diabetes gestacional apresentam macrossomia (grande tamanho corporal) e hipoglicemia neonatal, devido a incapacidade do bebê de fazer uma rápida ¨down-regulation¨ da produção de insulina no pós parto.  O tratamento baseia-se em orientação nutricional, acompanhamento dos níveis de glicemia no jejum e pós-prandial regularmente e nos casos em que o controle dietético não provocar efeito é recomendado terapia com insulina. 

Diabetes Gestacional.Disponível em: <http://mediahex.com>.

Manifestações Clínicas do DM

O diabetes mellitus pode ter inicio rápido ou insidioso. No diabetes mellitus tipo I, os sinais e sintomas geralmente aparecem de forma súbita. Já o diabetes mellitus tipo II, desenvolvem-se de maneira mais lenta, e a seu aparecimento é detectado frequentemente nos exames médicos de rotina ou quando o paciente procura cuidados médicos por outras razões. Entre os principais sinais e sintomas estão:

• Poliúria (micção excessiva): Quando os níveis de glicose sanguínea estão elevados a quantidade de glicose filtrada pelos glomérulos dos rins ultrapassa a quantidade que pode ser reabsorvida pelos túbulos renais. Por ser uma molécula osmoticamente ativa, a glicose retém água nos túbulos renais, o que desencadeia a poliúria.
• Polidipsia (sede excessiva): Ocorre quando os níveis sanguíneos de glicose aumentam e a água, por osmose, é retirada das células corporais, incluindo aquelas do centro da sede do hipotálamo, gerando uma desidratação. Esse sintoma é agravado com o aumento da micção (poliúria).
• Polifagia (fome excessiva): Mais comum em diabéticos do tipo I e resulta da inanição celular e da depleção das reservas celulares de carboidratos, lipídios e proteínas que acompanham esse quadro. Apesar da polifagia, nos diabéticos tipo I é comum verificar uma perda de peso, devido a utilização das reservas de gordura e proteínas celulares na ausência de insulina.
• Problemas de visão: Normalmente a visão começa a ficar turva, devido a exposição da lente e da retina aos fluidos hiperosmolares.
• Fraqueza e Fadiga: resultam da diminuição do volume plasmático (desidratação) e depleção das reservas energéticas;
• Parestesias: Sensação cutânea de dormência, formigamento ou coceira, geralmente nas extremidades corporais (mãos, pés). Reflete uma disfunção temporária dos nervos sensitivos periféricos. 
• Infecções frequentes na pele e genitais: Devido a glicosúria e a hiperglicemia é comum haver infecções por leveduras. Por exemplo, o prurido e a vulvovaginite em consequências das infecções por Candida constituem queixas comuns em mulheres com diabetes.
• Outros sintomas: infecções de repetição (entre elas, pielonefrite), má cicatrização de feridas, diarreia, problemas sexuais, irritabilidade e em casos extremos coma.

Manifestações Clínicas do DM.Disponível em: <http://www.diabetes-sintomas.com>

Exames Diagnósticos

Exames de Sangue

• Teste da Glicose em Jejum: teste diagnostico preferido devido à facilidade de realização, conveniência, aceitação do paciente e custo. O jejum deve ser de no mínimo 8 horas. Resultados: glicemia < 100mg/dl normal e glicemia > 126 mg/dl diabetes.
• Teste de Tolerância à Glicose Oral (TTGO): É um teste que mede a capacidade do corpo de armazenar glicose e removê-la do sangue. Nesse exame mede-se a resposta do organismo à administração de 75g de uma solução de glicose concentrada. Nos indivíduos com tolerância à glicose normal, os níveis de glicemia retornam ao normal dentro de 2-3 horas. Já naqueles indivíduos que carecem de liberação de insulina, os níveis sanguíneos de glicose elevam-se acima daqueles observados em pessoas normais e permanecem elevados por mais tempo.
• Monitorização da Glicose no Sangue Capilar: Esse procedimento fornece aos profissionais de saúde e os indivíduos diabéticos um meio rápido e econômico de monitorar a glicemia. O método emprega uma gota de sangue capilar obtida por punção do dedo com uma agulha especial ou lanceta. A gota de sangue é colocada sobre uma tira reagente que a absorve, e os níveis de glicose são determinados eletronicamente.
• Teste da Hemoglobina Glicosilada (A1C, anteriormente designada HbA1c): Fornece uma medida do controle da glicose ao longo do tempo. A hemoglobina quando é liberada pela medula óssea não contém glicose. Porém ao longo dos seus 120 dias ela vai tornando-se glicosilada. Essa glicosilação dos eritrócitos não depende da insulina e a taxa de fixação na molécula depende dos níveis de glicemia. Assim, quando é solicitado o teste da hemoglobina glicosilada é possível avaliar a glicemia durante as 6-12 semanas anteriores. A American Diabetes Association recomenda iniciar medidas corretivas quando A1C estiver acima de 7%.

Diagnóstico de DM.Baggenstoss R. Aula: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus.

Teste da Hb glicosilada.Disponível em: http://diabetes.org.br

Exames de Urina

Devido a facilidade e acurácia dos testes sanguíneos para detecção da glicemia os testes urinários estão caindo em desuso. Tais exames são influenciados por vários exames como: limiar renal para a glicose, ingestão de líquido, concentração urinária, metodologias dos testes urinários e alguns fármacos. Sua importância encontra-se nos testes para quantificar as cetonas urinárias, particularmente nos casos de diabetes tipo I que correm risco de desenvolver cetoacidose.

Tratamento do DM tipo 1

1.  Insulinoterapia: Requer a administração de insulina de modo que o paciente possa ter o metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas normalizado. Existem diferentes tipos de insulina que são distinguidas pela velocidade com que são absorvidas do tecido subcutâneo para a corrente sanguínea (inicio da ação) e pelo tempo que o organismo necessita para absorver toda a insulina injetada ( tempo de ação ). 

• Insulina de ação rápida (Insulina Regular): Início de ação aproximadamente em 30 minutos, com um pico de ação em 2 horas e um tempo de ação de 8 horas. Apresenta aspecto transparente e límpido.
• Insulina de ação intermediária (Insulina NPH): O inicio de ação é de aproximadamente de 1 hora e meia, com um pico de ação entre 4 e12 horas, e um tempo de ação de 20 horas. A  preparação é obtida pela adição de uma substancia que retarda a absorção da insulina, chamada e Protamina. A combinação resulta na formação de cristais que dão ao liquido aparência turva. Por isso a suspensão deve ser agitada suave e uniformemente antes de cada injeção.
• Insulina Pré-determinada (Insulina NPH/R): São preparados de insulina que misturam insulinas de ação rápida e de ação intermediaria. Assim, esse tipo de preparação tem um perfil de ação combinado entre os dois tipos. O inicio de ação é de aproximadamente 30 minutos, um pico de 2 horas e um segundo pico entre 4 e 12 horas e um tempo de ação de 20 horas.
• Análogos de insulina: Formas alteradas da molécula de insulina, que objetivam formar uma insulina que seja mais facilmente absorvida pelo organismo, assim obtendo um início de ação mais rápido ou que seja absorvida de forma mais lenta, assim tendo um período de ação de 8-24 horas. 

2. Terapia Médica Nutricional: Recomenda-se que as principais fontes de carboidratos sejam os cereais, as frutas, os vegetais e o leite desnatado. Os pacientes sob a terapia insulínica intensiva devem ajustar as doses de insulina pré-refeição de acordo com a quantidade de carboidratos da refeição e do nível glicêmico presente.

3. Atividade Física: A atividade física é desejada por seus vários efeitos benéficos, principalmente em relação ao sistema cardiovascular, mas deve ser regular, pois existe um consumo de glicose pelo músculo em exercício independentemente da insulina, devendo fazer parte do plano terapêutico. Recomenda-se um exercício físico de no mínimo é de 150 minutos/semana (30 min divididos em 5 dias ou 50 min divididos em 3 dias, semanalmente).

Tratamento do DM tipo 2

O tratamento inicial inclui mudança nos hábitos alimentares e exercícios físicos, como aqueles citados para o DM tipo I. Se esse método falhar, pode-se administrar medicamentos para:

• Aumentar a sensibilidade à insulina, que ativam o receptor de insulina nos tecidos adiposos, musculares e hepáticos gerando um aumento da utilização de glicose pelos mesmos (tiazolidinedionas);

• Suprimir a formação de glicose pelo fígado (biguanidas, como metformina);

• Provocar a liberação adicional de insulina pelo pâncreas (sulfonilureias);
• Diminuir a absorção de glicose intestinal, através dos inibidores das alfa-glicosidases intestinais (acarbose).

Em alguns casos, será necessário administrar insulina exógena. 

Locais de ação dos antidiabéticos orais. Baggenstoss R. Aula: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus

Referências

1. Schimidt MI, Reichelt AJ. Consenso sobre Diabetes Gestacional e Diabetes Pré-gestacional. Arq Bras Endocrinol Metab vol.43 no.1 São Paulo Feb. 1999. Disponível em: http://www.scielo.br. Acesso em 25 de agosto de 2013.
2. Maganha, CA, Vanni DGBS, Bernardini MA e Zugaib M. Tratamento do Diabetes Melito Gestacional. Rev Assoc Med Bras 2003; 49(3): 330-4. Disponível em: <http://www.scielo.br>. Acesso em 25 de agosto de 2013.
3. Baggenstoss R. Aula: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus. Aula administrada dia 13 e 20 de setembro de 2013.
4. Constanzo LS. Fisiologia. Rio Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.
5. Porth CM. Fisiopatologia. 6ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004.
6. Guyton A. et al. Tratado de Fisiologia Médica. 12ª edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

Links Adicionais

1. Pimenta, WP. Diabetes Mellitus.Disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP. Disponível em: <http://www.emv.fmb.unesp.br>. Acesso em 15 de sembro de 2013.
2. Tudo sobre Diabetes. Drauzio Varella. Disponível em: <http://www.youtube.com/watch?v=V_KhsJe4vnc> Acesso em 15 de setembro de 2013.
3. Sociedade Brasileira de Diabetes. Disponível em: http://www.diabetes.org.br. Acesso em: 25 de agosto de 2013.