Editor: Amanda Lewandowski da Silva
Colaboradores: Giovani Meneguzzi de Carvalho, João Francisco Petry, Lisiane Martins, Mariana Ribeiro e Silva e Pâmella Kreling.
Terapia Farmacológica para a Hipercolesterolemia e Dislipidemia[]
Estatinas[]
As estatinas são amplamente utilizadas no tratamento das dislipidemias e é considerada a classe mais efetiva e tolerada.
GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
Mecanismo de ação: as estatinas atuam inibindo a enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-Coa) redutase. As estatinas conseguem inibir essa enzima porque possuem semelhança com o ácido mevalônico, e ao inibir, as estatinas impedem que o substrato da reação (3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A) seja transformado em mevalonato. A HMG CoA redutase catalisa uma reação irreversível, por isso ela é considerada a enzima chave para a produção do colesterol. Isso porque, se houver inibição dessa enzima, não haverá formação do mevalonato, o qual daria origem ao LDL. Logo, a inibição da HMG CoA redutase contribui para redução da formação de LDL. E ainda, o LDL é o colesterol mais afetado porque carrega consigo 2/3 do colesterol plasmático.
Resumindo: estatina inibe HMG CoA redutase ® inibe a transformação de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA em mevalonato ® inibe a produção de colesterol (LDL).
| 3-Hidroxi-3-metilgluraril CoA + 2NADPH +2H+ ® mevalonato + 2NADP+ + CoA |
O colesterol é produzido no fígado, entretanto, com o uso de estatina haverá inibição da produção hepática do colesterol, como consequência ocorre aumento da expressão do gene do receptor de LDL. Esse receptor está presente na membrana das células hepáticas e tem função de retirar LDL da corrente sanguínea e transferir para o interior da célula, para então ser metabolizado. Portanto o aumento da expressão do gene do receptor de LDL leva ao aumento da captação hepática de LDL, com consequente diminuição dos níveis de LDL da corrente sanguínea. O receptor de LDL (presente na célula hepática) além de captar o próprio LDL tem capacidade de captar precursores desse colesterol, como o IDL (intermediate density lipoprotein) e o VLDL (very-low density lipoprotein).
A produção de VLDL pelo fígado diminui devido a redução da produção de colesterol hepático, o qual é um dos constituintes do VLDL. A função do VLDL é levar à corrente sanguínea o colesterol produzido no fígado, então, se a síntese do VLDL estiver reduzida, menor será a quantidade de colesterol (LDL) no sangue.
Obs: as células hepáticas captam colesterol porque necessitam do mesmo, por exemplo, na produção de membranas. Então, se os níveis de colesterol no interior dos hepatócitos reduzirem, o caminho alternativo seguido pelo fígado é produzir ou captar mais colesterol. Como não se consegue produzir colesterol (porque a enzima HMG CoA redutase está inibida), a maneira encontrada pelo fígado de obter colesterol é através da captação do mesmo pela corrente sanguínea.
Outros efeitos da estatina: []
• Aumento da formação de óxido nítrico pelo endotélio no tratamento a longo prazo com estatina, favorecendo vasodilatação;
• Efeito anti-inflamatório relacionado a diminuição dos níveis de proteína C reativa;
• Inibição da agregação plaquetária, reduzindo a formação de trombo;
• Diminuição dos níveis de LDL oxidados. Esse LDL é captado pelos macrófagos levando a formação das células esponjosas, as quais contribuem na formação da aterosclerose. O LDL oxidado forma placas de ateroma mais facilmente que o LDL.
GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012
A tabela demonstra qual a dose necessária do fármaco para cada intervalo de redução do colesterol (LDL). Por exemplo, a atorvastatina com uma dose de 80mg e a rosuvastatina (20 a 40 mg) são as estatinas que mais reduzem o LDL (50-55% de redução). A sinvastatina também promove uma boa redução dos níveis de LDL com uma dose de 80 mg.
A absorção no intestino delgado varia de 30 a 85% de acordo com a estatina. As estatinas são administradas via oral na forma de β-hidroxiácido, a qual irá inibir a HMG-CoA redutase. A lovastatina e a sinvastatina são exceções já que não são administradas na forma de β-hidroxiácidos, em vez disso, são administradas na forma de lactonas inativas. Esses fármacos só se tornarão ativos após captação e metabolização pelas células hepáticas, ou seja, é o fígado que irá transformar a lovastatina e a sinvastatina em seus β-hidroxiácido respectivos, para que esses fármacos possam inibir a HMG CoA redutase.
Depois de absorvidas as estatinas sofrem intensa captação hepática de primeira passagem. E, de modo geral as estatinas são transportadas para o fígado pelo transportador de ânios orgânicos 2, com exceção da lovastatina e sinvastatina que são transportadas por difusão simples. Depois de transportadas para o fígado as estatinas são transformadas em β-hidroxiácidos.
Como as estatinas sofrem metabolismo de primeira passagem, apenas 5 - 30% delas chegam a circulação sistêmica (biodispinibilidade). Os metabólitos da maioria das estatinas também atuam inibindo a HMG CoA redutase, com exceção dos metabólitos da fluvastatina e pravastatina, que não inibem a HMG CoA redutase.
Tanto as estatinas quanto seus metabólitos se ligam às proteínas plasmáticas (95%), com exceção da pravastatina que se liga apenas 50%, logo esta terá uma ação mais rápida. A concentração plasmática máxima ocorre 1 a 4 horas após a administração do fármaco e a meia vida é também de 1 a 4 horas, com exceção da atorvastatina e rosuvastatina que possuem uma meia vida de 20 horas, por isso essas duas tem maior eficácia na redução do colesterol. Essa diferença de meia vida tem influência na administração da estatina, as de meia vida baixa devem ser administradas a noite, já que a maior síntese de colesterol ocorre nesse período. Já as estatinas de meia vida longa podem ser administradas a qualquer hora do dia. Após a metabolização hepática, mais de 70% do fármaco é eliminado nas fezes.
Efeitos adversos das estatinas []
• Hepatotoxicidade: em função disso é importante avaliar a integridade da célula hepática através do exame das transaminases (o aumento das transaminases seria indicativo de dano hepático). A transaminase mais utilizada é a ALT (alanina transaminase) devido a maior especificidade pelas células hepáticas. Os pacientes que utilizam estatinas potentes e em doses elevadas devem fazer acompanhamento dos níveis de ALT após 3 meses do início do tratamento. Se o exame estiver alterado recomenda-se parar de usar o fármaco.
• Miopatia: manifesta-se como uma mialgia intensa com dor inicial nos braços e nas coxas, mais tarde a dor acaba se irradiando para o corpo todo. Associado a miopatia o paciente pode ter também fraqueza e fadiga. De acordo com o grau da miopatia o paciente pode apresentar mioglobiúria em resposta ao dano muscular (mioglobina é uma proteína muscular), nesse caso a urina pode apresentar coloração vermelha. A miopatia pode levar também à insuficiência renal e morte. Na presença de miopatia deve-se suspender o uso de estatinas.
Para confirmar uma miopatia realiza-se o exame que avalia os níveis da enzima creatino quinase (CK). Essa enzima está presente nas células musculares e quando presente em quantidades anormais no exame indica dano muscular. O valor normal de CK é 160 unidades/litro, na presença de uma miopatia esse valor pode aumentar em até 10 vezes. Vale lembrar que CK não é exame de rotina, somente se realiza em pacientes com queixa de miopatia. Uma situação em que se pede CK regularmente é se o paciente faz uso de fármacos que reduzam o catabolismo de estatinas.
Interações medicamentosas que reduzem o catabolismo das estatinas (aumenta o risco de miopatia), pois são metabolizados pela enzima CYP3A4, assim como as estatinas:[]
• Fibratos (exemplo: genfibrozila): classe usada para diminuir triglicerídeos.
• Digoxina
• Varfarina (anticoagulante oral)
• Antibióticos macrolídeos (exemplo: eritromicina)
• Antifúngicos azóis (exemplo: itraconazol)
• Niacina: usada para reduzir triglicerídeos e aumentar HDL.
• Inibidores da protease do HIV
• Amiodarona (antiarrítmico)
A pravastatina não é metabolizada significativamente pelo sistema CYP, logo, não tem muita chance de causar miopatia pela interação medicamentosa. A fluvastatina é pouco metabolizada pela enzima CYP3A4 e bastante metabolizada por outras enzimas, e também tem pouca chance e gerar miopatia por interação medicamentosa.
Na gravidez a segurança das estatinas não está estabelecida, portanto mulheres grávidas ou que pretendem engravidar não devem fazer uso de estatinas. Durante a amamentação não se deve utilizar essa classe de medicamento.
Uma dose inicial baixa de estatina já causa uma redução de LDL de aproximadamente 20 a 30%. O médico sabendo o valor do LDL do paciente pode precisar a dose da estatina mais adequada para reduzir colesterol somente o necessário. Por exemplo: um indivíduo com LDL de 150mg/dl deveria possuir um LDL de 100 mg/dl (normal), nesse caso, precisaria uma redução de 33%. O médico então pode recorrer à tabela para ver a melhor dose indicada para iniciar o tratamento.
A síntese hepática máxima de colesterol ocorre entre meia noite e 2 horas da manhã, logo, as estatinas de meia vida baixa precisam ser tomadas a noite (como já comentado mais acima).
Depois de iniciado o tratamento medicamentoso o paciente provavelmente continuará por toda a vida. Entre os exames mais pedidos, como também já comentados, um deles é a ALT. No início do tratamento pede-se o exame da ALT para avaliar a integridade hepática do paciente, caso esteja normal o indivíduo começa a fazer o uso do fármaco, depois de 3 meses de tratamento realiza-se mais uma vez o exame. Caso o mesmo esteja normal os próximos exames serão repetidos em 6 e 12 meses. O exame do CK só será pedido caso o paciente faça uso de estatina e mais um fármaco que tenha probabilidade de gerar miopatia, por diminuir o metabolismo das estatinas.
O uso de estatinas em crianças ocorre nos casos de hipercolesterolemia familiar heterozigota, por ser uma doença na qual a fisiopatologia está envolvida com a disfunção dos receptores de LDL. A partir de 11 anos pode-se administrar atorvastatina, lovastatina e sinvastatina e a partir de 8 anos somente a provastatina.
Estatinas versus outros fármacos que alteram o perfil lipídico[]
Associação de estatinas com resinas (colestiramina e colestipol por exemplo): a resina utilizada isoladamente e na dose máxima promove redução de LDL em somente 20 a 30%, o que demostra o motivo da escolha das estatinas como primeira opção. A associação das estatinas com a resina ocorre normalmente quando o tratamento só com estatina não está sendo suficiente para a redução do LDL.
A associação de estatina com niacina pode gerar miopatia caso as doses de estatina estejam acima de 25% da dose máxima. Então para prevenir a miopatia não se deve exceder as doses da estatina. Associação de estatina com fibratos é feita para indivíduos que possuem hipertrigliceridemia e LDL alto, faz-se então o esquema com fibrato, o qual pode atingir a dose máxima, já a estatina não excedendo 25% da dose máxima. Essa associação tem risco de gerar miopatia. Dentre os fibratos o fenofibrato é o mais seguro para interagir com a estatina, é o que tem menor chance de gerar miopatia.
Para pacientes com LDL muito elevado faz-se associação com estatina (<25% da dose máxima), resina e niacina e, dessa forma, se consegue reduzir em até 70% o LDL.
Esquema dos sítios de ação dos principais fármacos envolvidos no metabolismo das lipoproteínas.C = colesterol. MVA = mevalonato. Fonte: RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
Sequestradores de ácidos bliares (resinas)[]
Colestiramina e colestipol são considerados as resinas mais seguras porque não são absorvidas pelo trato gastrointestinal, exercem o efeito no próprio trato gastrointestinal e depois são eliminadas. Podem ser utilizados em pessoas com 11 a 20 anos de idade. Essa classe de medicamentos é utilizada como segunda opção no tratamento das dislipidemias, atrás somente das estatinas. E quando se utiliza resinas com estatinas é possível o aparecimento de efeitos adversos gastrointestinais, por isso se recomenda doses submáximas de resinas (menor que a máxima), como forma de impedir que o paciente desista do tratamento.
A colestiramina e o colestipol na dose máxima reduzem o LDL em 25%. Mas, nessa mesma dose podem ocorrer efeitos colaterais gastrointestinais. O colesevelam na dose máxima reduz menos o LDL (18%) quando comparado com outras resinas. E não se deve utilizá-lo em crianças e mulheres grávidas.
Este conteúdo continua na aula Terapia Farmacológica da Hipercolesterolemia e Dislipidemia - parte 2
Referências Bibliográficas []
1. RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
2. SILVA, AL. Anotações em sala de aula a partir da aula ministrada pela professora Daniela Dewling de Lima.
3. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012
Links Externos[]
1. Uma Viagem Vascular - Colesterol HDL, LDL e Aterosclerose