São de natureza sintética, pois resultam na formação de um metabólito com peso molecular maior;
Responsáveis por bloquear os efeitos dos fármacos e eliminá-los;
As reações de fase 2 dependem de cofatores para catalisar suas reações e ocorrem no citosol (Exceção: Glicuronidação → Retículo Endoplasmático);
As reações de Glicuronidação e Sulfatação formam moléculas hidrofílicas (polares).
Glicuronidação[]
Enzima: UDP-glicuroniltransferases (UGT) → transfere o ácido glicurônico do cofator para um substrato
Glicuronidação. Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (ppt utilizado em sala)
para formar ácidos glicuronídeos sensíveis à clivagem pela beta-glicuronidase. O produto final da clivagem será um glicuronídeo.
Cofator: UDP-ácido glicurônico
Ex: Glicuronidação da bilirrubina pela UGT1A1:
A bilirrubina está em constante produção a partir da degradação do heme (provindo 80% de hemoglobina circulante e 20% de outras proteínas). Por ser hidrofóbica (apolar), liga-se à albumina e é transportada até a célula hepática. No Retículo Endoplasmático, a UGT1A1 transferirá o ácido glicurônico para a bilirrubina, formando a bilirrubina DIRETA, que irá formar a bile e seu pigmento. Outra forma de se obter bilirrubina é clivando-se hemoglobina em biliverdina, que é posteriormente reduzida à bilirrubina INDIRETA (parâmetro para anemias hemolíticas).
As UGT’s são encontradas em maior concentração no trato Gastrointestinal e no fígado e serão excretadas pela urina e fezes (bile).
Obs: Os fármacos que sofrem glicuronidação podem retornar à circulação sistêmica, pois podem ser reabsorvidos por beta-glicuronidases que separam o ácido glicurônico do fármaco. Por difusão passiva ou por transportadores apicais das células intestinais, ele retornará à corrente sanguínea, aumentando a biodisponibilidade do medicamento e prolongando seu efeito.
Sulfatação[]
Enzima: sulfotransferase (SULT) → retira o sulfato do cofator e o tranfere para o fármaco. Metabolizam substratos endógenos e exógenos.
Cofator: 3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato (PAPS)
Existem 11 isoformas de SULT encontradas em seres humanos, e são divididas em 3 famílias: SULT1, SULT2 e SULT4, importantes para a homeostase.
SULT1A1:
É a mais importante qualitativa e quantitativamente das SULT para o metabolismo de substâncias exógenas (xenobióticos).
Ex2: SULT1/SULT de fenol:
Catalisam a sulfatação de moléculas fenólicas como o paracetamol e o minoxidil.
A Sulfatação geralmente resulta na formação de metabólitos quimicamente reativos que precisarão ser neutralizados posteriormente.
Conjugação[]
Enzima: glutationa-S-tranferase (GST) → transfere a glutationa aos eletrófilos reativos, para proteger as
Ligação entre o substrato X e a glutationa, formando a ligação tioéter (S-X). Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (ppt utilizado em sala)
macromoléculas celulares da interação com seus heteroátomos (-O,-N,-S);
Cofator: glutationa;
A ligação ao eletrófilo ocorre por meio da cisteína da glutationa e é do tipo tioéter (porção éter se liga ao enxofre da glutationa);
A glutationa pode estar presente sob a forma reduzida (GSH) e oxidada (GSSG):
Obs: Uma diminuição na concentração de GSH predispõe as células a uma lesão/estresse oxidativo, interferindo no metabolismo e causando dano celular.
Existem mais de 20 GST humanas, que foram divididas em:
Citosólicas: Responsáveis por metabolizar fármacos e xenobióticos (exógenos);
Microssômicas: Responsáveis por metabolizar leucotrienos e prostaglandinas (endógenos).
Ex: paracetamol (reações que vão eliminá-lo):
Glicuronidação – de fase 2 ;
Sulfatação – de fase 2 ;
CYP2E1 – de fase 1 (oxidação)- forma o metabólito tóxico N-acetil-p-benzoquinina-imina (NAPQI), que é prontamente neutralizado por conjugação com a GSH.
N-Acetilação[]
Enzima: N-acetiltransferase (NAT) → metaboliza os fármacos e agentes ambientais por acréscimo do grupo
Fármacos e seus efeitos colaterais. Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (ppt utilizado em sala)
acetila proveniente do cofator.
Cofator: Acetilcoenzima A
Estudos farmacogenéticos levaram à classificação dos seres humanos em acetiladores lentos (predispostos à toxicidade) e rápidos.
Nos seres humanos, existem dois genes NAT funcionais:
NAT1: Expresso em quase todos os tecidos humanos;
NAT2: Expresso predominantemente no fígado e trato GI. Seus polimorfismos levam à acetilação lenta.
No acetilador lento, recomenda-se a redução da dose ou o aumento do intervalo entre as doses de determinado medicamento.
Ex: Hidrazilina (anti-hipertensivo metabolizado por NAT2):
Em um acetilador lento, pode levar à hipotensão profunda e taquicardia.
Metilação[]
Enzima: metiltransferase (MT) → transfere metil para um substrato com O,S ou N, formando um produto metilado.
Diferenciam-se por sua alta especificidade pelo substrato em:
COMT: Catecol-O-metiltransferase;
POMT: Fenol-O-metiltransferase;
TPMT: Tiopurina-S-metiltransferase;
TMT: Tiolmetiltransferase.
Cofator: S-adenosil-metionina (doador de metil).
Papel do Metabolismo dos Fármacos[]
Leva à inativação da eficácia terapêutica e facilita sua eliminação
Reações Farmacológicas Adversas (RAF’s):
Se um fármaco for metabolizado muito rapidamente:
Rápida perda de eficiência terapêutica;
Causa: Enzimas hiperativas ou induzidas por fatores dietéticos ou ambientais.
Se um fármaco for metabolizado muito lentamente:
Seu acúmulo na corrente sanguínea leva à:Estimulação ou inibição excessiva de receptores-alvo. Ligação indesejada a outras macromoléculas celulares (gerando toxicidade e efeitos adversos);
Causa: Inibição de enzimas metabolizadoras.
Indução do Metabolismo dos Fármacos[]
Os xenobióticos podem influenciar o metabolismo dos fármacos por meio da ativação da transcrição e da indução da expressão dos genes que codificam as enzimas metabolizadoras;
Fármacos podem induzir seu próprio metabolismo.
Ex: receptor aril-hidrocarbono (AHR) - omeprazol:
Induz a expressão dos genes que codificam a CYP1A e a CYP1A2 (enzimas capazes de ativar carcinógenos e toxinas).
Referências[]
GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
SILVA, Mariana Ribeiro. Anotação da aula da Disciplina de Farmacologia. UNIVILLE. 17/04/2013.
RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
