Editora: Ana Laura Milhazes
Colaboradoras: Ana Carolina Simoneti, Beatriz Cernescu, Gabrielly de Araújo e Sophia Barbosa
Reação Granulomatosa[]
Introdução[]
A reação granulomatosa se dá pela persistência de um patógeno resistente ao processo de fagocitose ou de partículas de substâncias como a sílica e o zinco, que também são capazes de sobreviver aos mecanismos de defesa do sistema imune. A resposta imune acontece primordialmente por Linfócitos T auxiliar (LTa). No caso do Mycobacterium tuberculosis, o principal fator de virulência que confere resistência ao patógeno e é fundamental para a sua sobrevivência é a proteína ESAT-6. É devido a esse fato que as vacinas produzidas contra esse patógeno visam atenuar a gene responsável pela produção dessa proteína.
No centro do granuloma que se forma tem-se a presença de células epitelióides ou células gigantes, que se acredita que sejam resultado da fusão de macrófagos ou células dendrídicas, além de outros macrófagos e dendrídicas propriamente ditas. Ao redor ocorre a formação de um cinturão de LTa produtores de citocinas do tipo I, como a Interleucina 2 (IL-2), Interferon gama (INF-γ) e Fator de necrose tumoral alfa (TNF-'α'), que estimulam as células fagocíticas a combater o patógeno. Além dessas células tem-se ainda a presença de Linfócitos T citotóxicos, células NK (Natural Killers) e neutrófilos, em função do próprio processo inflamatório.
Granuloma Fonte: imagem retirada dos slides da professora Maristela Adamovski
Devido a exaustão sofrida pelos macrófagos, que gera radicais de oxigênio reagentes e enzimas como as metaloproteases, pode ocorrer necrose do tipo caseosa no cerne do granuloma. Bainhas de fibrose também são possíveis, só que o redor do granuloma, como consequência da ativação dos firoblastos que é feita pelos macrófagos ao produzir TGF-β e PAF (mediador químico).
Resposta Imune ao Mycobacterium tuberculosis[]
O patógeno é reconhecido por receptores toll que ativam as células apresentadoras de antígenos (APC's) a fagocitar, no caso dos macrófagos e a endocitar, no caso das dendrídicas. Após a internalização ocorre uma fusão momentânea da vesícula que contém o M. tuberculosis com o lissosomo, e o patógeno é então apesentado aos LTCD4+pelos HLA's de classe II. Os epítopos que são apresentados aos linfócitos foram “raspados” durante o processo de fusão, não sendo então fragmentos dos patógenos, uma vez que ele permanece vivo dentro do granuloma. Lembrando que a produção da proteína ESAT-6 pelo patógeno impede que a fusão fagolisossômica aconteça de forma plena.
As APC’s produzem citocinas pró-inflmatórias (Interleucina-1 e TNF- alfa) que recrutam neutrófilos e monócitos para o local de penetração do patógeno. Produzem ainda Interleucina-12 responsável por:
· Induzir os LTa a produzir citocinas do tipo I (IL-2 por exemplo)
· Induzir as células NK a produzir INF-ɣ
A IL-2 por sua vez induz a proliferação de Linfócitos T CD4+ e CD8+, sendo que 80% desses linfócitos tornam-se ativos na produção de citocinas, migrando do linfonodo para o local da lesão (por quimiotaxia), e 20% são responsáveis pela memória celular.
O INF-ɣ aumenta mecanismos microbicida, e ativa macrófagos a serem mais letais ao patógeno. Já o TNF-α estimula a produção da óxido nítrico sintase 2 (NOS-2) responsáveis pela produção de radicais livres, que são bactericidas, além de serem essenciais para controle e manutenção do granuloma por regular a concentração de quimiocinas e garantirassim, o recrutamento das células do sistema imune.
Todo esse processo, apesar de complexo e exaustivo para o patógeno, não garante a sua destruição.
Resistência do Mycobacterium tuberculosis[]
O principal mecanismo de escape que confere resistência a esse microorganismo que o torna capaz de sobreviver ao sistema imune envolve a produção de duas moléculas, a ESAT-6 e o CEP-10. Esse complexo proteico é chamado de complexo de virulência e é responsável por:
Complexo de Virulência Fonte: imagem retirada dos slides da professora Maristela Adamovski
· Inibir a produção de IL-12 pelos macrófagos;
· Inibir a produção INF-ɣ pelos LT e aumenta expressão de IL-10 (interleucina regulatória que inibe a produção de citocinas do tipo I);
· Inibir a apoptose pela inativação da via ERK 1/2 (MAPK- proteína quinase ativada por mitógeno) em nível nuclear, diminuindo assim a expressão de c-myc (regulador de proliferação e apoptose);
· Inibir a produção de radicais de oxigênio reagente;
· Inibir a fusão fagolisossômica.
Participação do Linfócito T CD8+[]
Em certas ocasiões (exporadicamente), pode ocorrer um mecanismo chamado de apresentação cruzada, em que o M. Tuberculosis fagocitado, que resiste à destruição, é apresentado aos Linfócito T CD8+ por HLA’s de classe I. Uma vez ativado, os LT CD8+ secretam INF-ɣ e liberam grânulos enzimáticos ricos em granulisina, que ativam outras enzimas capazes de degradar lipídios e causar a lise celular por apoptose. Não é conhecido ao certo se a ação dos LT CD8+ se dá apenas por sua habilidade citotóxica e produção de IFN-ɣ ou pela combinação dessas e de outras funções da célula a serem esclarecidas.
Reação Tuberculínica[]
É uma resposta de memória aos antígenos solúveis do M. tuberculosis em que células T de memória são recrutadas para o local da inflamação, que ocorre 40 a 72 horas após a infecção. Essas células T liberam TNF-α e TNF-β que causam:
· Vasodilatação e aumento da permeabilidade do vaso
· Aumento da expressão de moléculas de adesão no endotélio vascular, proporcionando a migração de leucócitos para o local
Reação de Mantoux - Teste cutâneo à Tuberculina[]
Após injeção intradérmica de tuberculina em um individuo sensibilizado (que teve contato prévio com o patógeno), células T são induzidas a secretar TNF-α e TNF-β, que agem nas células endoteliais nas paredes dos vasos da derme, induzindo a expressão de moléculas de adesão, que recrutam leucócitos para o local da reação. Nas primeiras 4 horas o fluxo é predominantemente de neutrófilos, substituído nas 12 horas seguintes por monócitos e linfócitos T. Esse infiltrado se estende para fora e rompe a estrutura colagenosa da derme, caracterizando uma infiltração nodular, plana e irregular (pápula), acompanhada de área eritematosa(avermelhada) de extensão mais ou menos delimitada, que atingindo seu pico por volta de 48 horas. Os monócitos constituem 80 a 90% do infiltrado celular total.
O resultado deve ser avaliado após 3 a 4 dias da injeção (72 a 96 horas), devendo-se medir o tamanho apenas do nódulo (pápula) com uma régua milimétrica no sentido transversal em relação ao maior eixo do braço.
Reação de Mantoux Fonte: imagem retirada dos slides da professora Maristela Adamovski
Interpretação dos resultados:
ü 0 – 4 mm = Não reator: Indivíduo não infectado pelo M. tuberculosis
ü ou com hipersensibilidade reduzida.
ü 5 – 9 mm = Reator fraco: Indivíduo vacinado com BCG ou infectado por M. tuberculosis;
ü ≥ 10 mm = Reator forte: indivíduo infectado pelo M. tuberculosis (doente ou não) e indivíduos vacinados com BCG nos útimos dois anos.
Referências:[]
1. ROITT, Ivan M.; BROSTOFF Jonathan; MALE David K. Imunologia. BR, SP, Manole Ltda. 1999
2. MOUTINHO, Ivana L. D. "Tuberculose: aspectos imunológicos na infeccção e na doença" Rev Med Minas Gerais, Volume 21(1): 42-48. Juiz de Fora - MG. 2011
3. MILHAZES, Ana Laura. Anotações da aula da Disciplina de Imunologia. UNIVILLE. 18/03/2013
Links Externos:[]
1. http://www.youtube.com/watch?v=bR86G-itrTQ
2. http://www.medicina.ufba.br/imuno/roteiros_imuno/hipersensibilidade_celular.pdf