A forma e a duração dos potenciais de ação dependem da atividade de complexos proteicos (canais iônicos) presentes na membrana das células. Sendo assim, o funcionamento nas células cardíacas é determinado por várias proteínas de membrana que atuam de maneira integrada. A partir de uma perturbação ou disfunção dos canais iônicos o comportamento eletrofisiológico do coração será alterado, o que dá origem as arritmias (anormalidades do ritmo cardíaco), as quais podem ser suprimidas pelos antiarrítmicos.
Diversos fatores podem alterar o comportamento elétricos da célula cardíaca: Mutação/polimorfismo hereditário, isquemia aguda, estímulos simpáticos ou cicatrização do miocárdio.
As arritmias possuem uma amplo espectro de manisfestações uma vez que podem variar de uma arritmia assintomática até uma arritmia fatal. Em relação ao tratamento das arritmias, os fármacos antiarrítmicos podem ter dois objetivos de modo geral: o fim de uma arritmia em curso ou a prevenção de uma arritmia.
Princípios da Eletrofisiologia[]
O gradiente de Na e K durante o repouso. Fonte: GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed
O potencial de ação é determinado pelo fluxo de íons pela membrana celular (através do canais iônicos) e este fluxo ou corrente de íons agem de modo integrado. Uma mudança em uma corrente irá inevitavelmente produzir mudanças em outras correntes. Assim, os fármacos antiarrítmicos possuem múltiplas funções, agindo em diferentes correntes iônicas, e podem ser benéficos ou prejudiciais, dependendo de cada indivíduo, doses terapêuticas e interações medicamentosas.
A célula cardíaca mantém um potencial de membrana negativo de aproximadamente 80 a 90 mV, que indica uma eletronegatividade da célula em relação ao exterior (extracelular). Esse gradiente é estebelecido pricipalmente pela bomba de Na-K ATPase e cargas aniônicas no interior das células. Devido ao gradiente elétrico e ao gradiente de concentração o íon Na deveria entrar na célula em repouso, entretanto, isso não ocorre pois seus canais permanecem fechados. Por outro lado, o íon K pode mover-se através de seus canais uma vez que a conformação destes permanece aberta durante os potenciais negativos.
Cada íon possui um determinado potencial de equilíbrio (EX), sendo o do íon potássio o principal determinante do potencial de repouso e corresponde a -94 mV. Isso significa que não haverá forças que movam o íon para dentro ou para fora da célula quando o potencial de membrana for -94 mV, o qual é um potencial muito próximo do potencial de repouso. Sendo assim, devido ao seu EX o potássio tem uma leve tendência de sair de dentro da célula.
Perceba que em casos como na insuficiência renal ou isquemia do miocárdio que se tem aumento da concentração de potássio, haverá um gradiente de concentração favorecendo a entrada deste íon POSITIVO para dentro da célula. Logo, o movimento de cargas positivas para o meio intracelular fará com que o potencial de membrana, que antes era de -80 a -90 mV, fique menos negativo (por exemplo -70 mV). Ora, a célula cardíaca agora está menos ELETRONEGATIVA em relação ao meio extracelular.
Como dito anteriormente, são os canais iônicos, portanto, o fluxo de íons ou corrente transmembrânica que irá determinar o PA. Em resposta a mudanças no potencial transmenbrana local, canais iônicos sofrem mudanças que possibilitam ou evitam o fluxo de íons.
Para que ocorra o PA a célula do miocárdio deve ser despolarizada acima do potencial limiar ou limiar de excitação. Com a despolarização da membrana, os canais de Na alteram sua conformação e passam do estado fechado (em repouso) para o estado aberto (condutor). Isto provoca o elevado influxo de Na, deslocando o potencial transmembrânico em direção ao potencial de equilíbrio de Na (ENa) de -65 mV. Isto tem duração de cerca de 1 milissegundo e após o canal de Na altera sua conformação rapidamente para o esta inativado (não condutor). Esta corrente/influxo de Na descrita desempenha um papel importante na VELOCIDADE DE CONDUÇÃO e corresponte a fase 0 do PA.
Alterações conformacionais do canal de Na. Fonte: GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed
Uma vez inativados os canais de Na somente poderão reeabrir quanto quando reassumirem a posição fechado (note que canal de Na inativado é diferente de canal de Na fechado). Entretanto existe uma pequena população de canais de Na que continuam a se abrir durante o platô do PA, o que promove mais influxo de Na. Obs. : A medida que a membrana celular se repolariza, a negatividade do potencial de membrana faz com que o canal de Na passe da forma inativada para conformação fechada.
As alterações do potencial de membrana ocorridas pela corrente de influxo de Na provocam alterações nos canais de K que rapidamente passam para o estado aberto (condutor). Como o potencial de membrana no final da fase 0 é positivo em relação ao potencial de equilíbrio do K (EK), isto provoca uma corrente de efluxo ou corrente repolarizante de K, que contribui para o “entalhe” observado na fase 1.
Durante o platô, que corresponde a fase 2 do PA, há um equilíbrio de modo geral, entre correntes despolarizantes (que correspondem ao fluxo de íons primariamente por meio de canais de Ca) e correntes repolarizantes (que correspondem ao fluxo de íons por meio de canais de K). Com o passar do tempo, correntes de K aumentam e correntes de Ca diminuem. Como resultado temos a repolarização das células cardíacas (fase 3 do PA). Olhando para o lado farmacológico, percebe-se que o bloqueio dessa corrente tardia de K resulta no prolongamento da duração do PA (repare na letra "D" da figura abaixo).
Heterogeneicidade do PA no coração[]
Propagação Normal do Impulso. Fonte: GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed
[]
Existe uma grande diversidade do PA em diferentes partes do coração e isso tem grande impacto no perfil farmacológico de um fármaco antiarrítmico. Não há finalidade em citar as variações de expressão de canais iônicos ou bombas de transporte iônico, basta perceber através da imagem ao lado que: as diferentes PAs em diferentes partes do coração contribuem para o batimento normal e registro do ECG.
Modos de reduzir a frequência de descargas espontâneas. Fonte: GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed
Vale a pena destacar as células dos nodos sinusal (SA) e atrioventricular (AV) para compreender a fase 4 do PA, que será muito abordada nos mecanismos de ação dos fármacos antiarrítmicos. As células dos nodos SA e AV carecem de correntes de Na, sendo que a despolarização é atingida pela corrente de íons Ca ao longo da membrana. Além disso, essas células, bem como as do sistema de condução, normalmente exibem o fenômeno da despolarização diastólica espontânea, ou fenômeno da fase 4, e assim alcançam espontaneamente o limiar para gerar um novo PA. Perceba que o influxo de Ca durante a fase 4 está tornando o potencial de membrana MENOS ELETRONEGATIVO em relação ao meio extracelular (potencial de membrana tende a ficar eletropositivo). Ora, o Ca que chega do meio extra para o intracelular representa cargas positivas. Logo, o potencial de repouso na fibra sinusal vai de -55 a -65 mV (diferente do potencial da fibra muscular de -90 mV) até atingir o limiar de excitação (aproximadamente -40 mV).
Quanto aos fármacos antiarrítmicos, será falado posteriormente que um determinado medicamento diminui o automatismo por diminuir a inclinação da fase 4 (veja a letra "A" da foto ao lado). Diminuir a inclinação da fase 4 significa dizer que se levará mais tempo para se atingir o limiar de excitação, uma vez que o fluxo de íons positivos para dentro da célula será menor. O automatismo corresponde ao ritmo cardíaco ou taxa de disparo espontâneo e é governado pela células do nodo SA, que atuam como marca-passo natural do coração.
Vários canais iônicos e bombas de transporte estão subjacentes às correntes de marca-passo do coreção. Isso significa que diversas correntes iônicas exercem influência no automatismo, sendo que o limiar de excitação NÃO é atingido devido um único canal iônico. Assim, os fármacos podem almejar um subtipo de canal específico agindo seletivamente no controle e tratamento de arritmias.
Propagação do Impulso e o Eletrocardiograma[]
O ECG reflete a propagação do impulso e pode ser utilizado como guia de algumas propriedades do tecido cardíaco, as quais são de grande importância para compreeção das ações dos fármacos antiarrítmicos e seus efeitos no organismo. Algumas considerações a partir do ECG:
- A frequência cardíaca reflete o automatismo do nodo sinusal.
- A duração do intervalo PR reflete o tempo de condução do nodo AV.
- A duração do QRS reflete o tempo de condução nos ventrículos.
- O intervalo QT é uma medida da duração do PA.
Referências[]
GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
HALL, J.E.; GUYTON, A.C. Tratado de Fisiologia Médica. Elsevier, 12ª edição, RIO DE JANEIRO, 2011
RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale.Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
.jpeg){kind=link}
.jpeg){kind=link}
.jpg){kind=link}