Transmissão Noradrenérgica

Editor: Pâmella Caroline Kreling

Colaboradores: Amanda Lewandowski da Silva, Giovani Meneguzzi de Carvalho, Lisiane Martins, João Francisco Petry e Mariana Ribeiro e Silva.

Neurônios Catecolaminérgicos:

As catecolaminas (dopamina, adrenalina e noradrenalina) são derivadas do aminoácido tirosina. Elas apresentam uma estrutura química chamada catecol, que possui uma anel aromático ligado a duas hidroxilas. Os neurônios catecolaminérgicos estão localizados no SNC e tem como função a regulação do movimento, da atenção, do humor e das funções viscerais.

A produção das catecolaminas se inicia com a ação da enzima Tirosina hidroxilase, uma enzima citosólica encontrada apenas nas células que contêm catecolaminas, que adiciona uma hidroxila ao composto Tirosina o transformando em DOPA (diidroxifenilalanina). Essa primeira etapa de hidroxilação constitui o principal ponto de controle da síntese de noradrenalina.

A enzima Tirosina hidroxilase determina a velocidade da síntese das catecolaminas e é regulada por sinais do citossol:

- Com uma menor liberação de catecolaminas, ocorre um acúmulo do produto final da biossíntese (noradrenalina) que inibe a enzima Tirosina Hidroxilase.

- Com uma maior liberação de catecolaminas, pelo aumento de cálcio intracelular, ocorre um “esvaziamento” da vesícula pré-sináptica. Dessa forma ocorre aumento da atividade da enzima Tirosina Hidroxilase.

- A enzima também é regulada por períodos prolongados de estimulação, que levam a um aumento da expressão do RNA mensageiro que sintetiza a enzima.

A etapa seguinte é caracterizada pela conversão da DOPA em Dopamina, que é catalisada pela DOPA descarboxilase, uma enzima citosólica. Apesar de vários fatores afetarem a enzima, ela não é um meio eficaz para a regulação da síntese de noradrenalina. Podemos perceber que a quantidade de dopamina depende da DOPA (precursor da dopamina). Essa relação pode ser vista na Doença de Parkinson, em que ocorre a degeneração dos neurônios dopaminérgicos.

A dopamina é transformada em Noradrenalina pela enzima dopamina β- hidroxilase (DBH). Essa enzima é restrita às células que sintetizam catecolaminas. Ela está localizada nas vesículas sinápticas, provavelmente ligada à membrana. Essa enzima é liberada em pequenas quantidades nas terminações nervosas adrenérgicas, juntamente com a noradrenalina. Como a DBH não sofre rápida degradação ou captação, sua concentração no plasma e nos líquidos corporais pode ser utilizada como índice da atividade simpática.

A formação da adrenalina se dá pela N- metilação da noradrenalina, e é catalisada pela feniletanolamina- N- metiltransferase (PNMT). Essa enzima localiza-se principalmente na medula supra-renal. A PNMT também é encontrada em certas partes do cérebro, onde há algumas evidências de que a adrenalina pode atuar como transmissor.

Imagem wikia — Biossíntese das catecolaminas. Fonte: RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

Catecolaminas []

As catecolaminas são compostos que contêm um núcleo catecol (anel benzênico com dois grupos hidroxil adjacentes) e uma cadeia lateral amina (são monoaminas). As catecolaminas mais importantes ão:

-Norepinefrina (noradrenalina): um transmissor liberado pelas terminações nervosas simpáticas.

-Epinefrina (adrenalina): um hormônio secretado pela medula da suprarrenal e produzido pela glândula adrenal.

-Dopamina: o precursor metabólico da norepinefrina e epinefrina, e também um transmissor/neuromodulador no sistema nervoso central (Sistema Nervoso Central)

-Isoprenalina (isoproterenol): um derivado sintético da norepinefrina, ausente no organismo.

Depois de liberadas, as catecolaminas que são armazenadas nas vesículas sinápticas (no terminal axonal) são degradadas pela enzima MAO. Essa ação pode ser inibida pela droga cocaína, a qual se liga aos transportadores de catecolaminas, inibindo sua captura na fenda sináptica. Isso intensifica a ação das catecolaminas.

Não existem enzimas que degradam a adrenalina na fenda sináptica. Sua finalização ocorre por transportadores dependentes de sódio.

Receptores adrenérgicos []

Dependendo da resposta que desencadeiam, essas catecolaminas podem interagir com dois tipos de receptores: α e β adrenérgicos, todos pertencentes à superfamília de receptores acoplados à proteína G e são receptores tipo 2 metabotrópicos.

Receptores α-adrenérgicos []

Os α-adrenérgicos têm dois subtipos: α₁e α_2,os quais se dividem em 6 subclasses.

Os receptores α₁-adrenégicos são importantes no sistema cardiovascular e no trato urinário baixo. Estão acoplados à fosfolipase C (ativando-as e produzindo trifosfato de inositol e diacilglicerol como segundos mensageiros) e produzem seus efeitos principalmente pela liberação de Ca⁺² intracelular. Quando ativado, esse subtipo de receptores causa vasoconstrição, relaxamento da musculatura lisa gastrintestinal (e contração de outras musculaturas lisas), secreção salivar e glicogenólise hepática.Ativa proteína Gq.

Os receptores α₂-adrenégicos são neuronais e atuam inibindo a liberação de transmissores (incluindo a liberação de noradrenalina e acetilcolina pelos nervos autônomos) tanto no cérebro quanto nas terminações nervosas periféricas. Estão negativamente acoplados à adenilil ciclase (de forma a provocar sua inibição) e reduzem a formação de AMPc (diminuem a cascata de fosforilação), assim como inibem canais de Ca⁺²e ativam canais de K⁺. Quando ativado, esse subtipo de receptores causa agregação plaquetária, contração do músculo liso vascular e inibição da liberação de insulina. Ativa proteína Gi. Participa do mecanismo de retroalimentação autoinibitória (explicado adiante).

Receptores β-adrenérgicos []

Os β-adrenérgicos têm três subtipos: β₁, β₂e β₃, os quais agem por estimulação da adenilil ciclase.
Os receptores β₁-adrenérgicos, quando ativados, provocam aumento da frequência cardíaca (efeito cronotrópico) e aumento da força de contração cardíaca (efeito inotrópico). Isso aumenta o débito cardíaco e o consumo de oxigênio. Além disso, provocam hipertrofia cardíaca tardia. Estão presentes principalmente nos ventrículos. Os receptores β₂-adrenérgicos, quando ativados, provocam broncodilatação, vasodilatação (efeito indireto mediado pela liberação de óxido nítrico), relaxamento da musculatura lisa visceral (como músculo uterino), glicogenólise hepática e tremores musculares. Ativa proteína Gs, que leva a formação de AMPc, abrindo canais de Ca⁺. Podem também estimular a liberação de noradrenalina, dependendo onde estão. Os receptores β₃-adrenérgicos, quando ativados, provocam lipólise.

A distinção entre os receptores β₁-adrenérgicos e β₂-adrenérgicos deve ser observada. Os receptores β₁-adrenérgicos são encontrados principalmente no coração, onde são responsáveis pelos efeitos inotrópicos e cronotrópicos (efeitos mais prejudiciais quando causam distúrbios no ritmo cardíaco) das catecolaminas. Já os receptores β₂-adrenérgicos são responsáveis pelo relaxamento da musculatura lisa em vários órgãos (efeitos úteis em terapêutica). Dessa forma, foram desenvolvidos antagonistas β₁seletivos (para bloquear os efeitos no coração) e agonistas β₂seletivos (capazes de relaxar a musculatura lisa sem afetar o coração). Importante recapitular o conceito de agonistas e antagonistas: Agonistas ativam os receptores; e antagonistas se combinam com o mesmo sítio sem causar ativação e bloqueiam o efeito dos agonistas sobre aquele receptor.

Em relação ao controle vascular, os receptores α₁e β₂ agem nas próprias células musculares lisas, enquanto os receptores α₂atuam em terminações nervosas pré-sinápticas (e os β₂ativam o adenilato-ciclase). Porém, diferentes leitos capilares não seguem essa regra.

Noradrenalina[]

A noradrenalina é responsável pela regulação da pressão sanguínea, além de provocar efeitos de alerta e mudança de humor. Os corpos celulares desse transmissor se localizam na ponte e no bulbo e suas ramificações axonais seguem para outras regiões do cérebro ou da medula.

Regulação da liberação da noradrenalina []

A liberação de noradrenalina é afetada por uma variedade de substâncias que agem em receptores pré-sinápticos. A modulação pré-sináptica é um importante mecanismo de controle fisiológico em todo o sistema nervoso. Diferentes tipos de terminações nervosas (colinérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas) estão sujeitas a esse tipo de controle, e muitos mediadores diferentes (como catecolaminas agindo através de receptores α e β-adrenérgicos) podem agir em terminações pré-sinápticas.

Atuando em receptores pré-sinápticos, a noradrenalina também pode regular sua própria liberação e a liberação do ATP coliberado. Isso ocorre através do mecanismo de retroalimentação autoinibitória, no qual a noradrenalina liberada exerce um efeito inibitório local sobre as terminações nervosas das quais ela se origina (ou seja, ela impede sua própria liberação). Esse mecanismo opera através dos receptores α₂-adrenégicos, que inibem a adenilil ciclase e impedem a abertura de canais de cálcio.

O mecanismo de retroalimentação autoinibitória é chamado de interação homotrópica, pois a noradrenalina regula sua própria liberação. Já a interação heterotrópica (quando outros compostos regulam a noradrenalina) ocorre, por exemplo, quando a acetilcolina atua em receptores M₂ nos terminais noradrenérgicos, diminuindo a liberação de noradrenalina ou quando a angiotensina II estimula a produção de noradrenalina atuando nos terminais pré-sinápticos noradrenérgicos.

Imagem wikiaaa — Relação de neurotransmissores e neuroreceptores. Em um ponto mostra-se a captura dos neurotransmissores. Fonte: http://www.psiqweb.med.br/site/?area=NO/LerNoticia&idNoticia=153

Captura e degradação da noradrenalina []

A ação da noradrenalina termina com a sua captura nas terminações nervosas noradrenérgicas ou pelo seu sequestro por células próximas. Já a adrenalina e a noradrenalina circulantes são degradadas por enzimas de forma lenta. Essas enzimas são intracelulares, de forma que a sua ação metabólica (degradação) ocorre depois da captação das catecolaminas por células.

Duas enzimas são responsáveis pela degradação metabólica das catecolaminas: Monoamino-oxigenase (MAO) e catecol-O-metil transferase (COMT). Porém somente a MAO atua no metabolismo (degradação) da noradrenalina, pois a COMT não está presente no terminal nervoso noradrenérgico.

A enzima MAO, como dita anteriormente, é intracelular (ligada à membrana externa das mitocôndrias). É abundante nos terminais nervosos noradrenérgicos, porém também é encontrada no fígado e no epitélio intestinal. A MAO converte catecolaminas em seus aldeídos correspondentes. Além disso, oxida outras monoaminas (dopamina e serotonina). A MAO é inibida por vários fármacos (como antidepressivos) que são usados principalmente por seus efeitos no SNC, onde essa enzima têm função transmissora, aumentando assim o efeito da noradrenalina (pois a enzima, assim, deixa de degradar a noradrenalina).

No interior dos neurônios simpáticos, a MAO controla o conteúdo de dopamina (pois é precursora da noradrenalina) e noradrenalina, e o estoque liberável de noradrenalina aumenta caso a enzima seja inibida.

Fármacos que agem sobre a transmissão noradrenérgica []

Alguns fármacos usados no tratamento de doenças cardiovasculares, respiratórias e psiquiátricas interferem na função de neurônios noradrenérgicos (podem diminuir ou aumentar a ação da noradrenalina) através da atuação em receptores adrenérgicos, transportadores de monoaminas, ou enzimas metabolizadoras de catecolaminas.

Nos receptores adrenérgicos, os fármacos podem ter ação agonista (produzindo efeitos iguais aos que ocorreriam normalmente) ou antagonistas (produzindo efeitos contrários aos que ocorreriam normalmente).

Quando são agonistas aumentam a ação da noradrenalina. Exemplo: Agonista de receptores β₂-adrenérgicos (causando efeitos broncodilatadores).

Quando os fármacos são antagonistas diminuem a ação da noradrenalina. Exemplo: Antagonistas β-bloqueadores (causando efeitos cardiodepressivos) e Antagonistas α₁-adrenégicos (causando efeitos vasodilatadores).

Metabolismo

As catecolaminas atuam no metabolismo ajudando a converter glicogênio e lipídios (estoques energéticos) em glicose e ácidos graxos livres (combustíveis facilmente disponíveis), aumentando a concentração no plasma desses últimos compostos. A glicogenólise (quebra do glicogênio em glicose) que ocorre no músculo é mediada por receptores β₂-adrenérgicos. Já a glicogenólise e gliconeogênese (que também forma glicose, porém com outros compostos) que ocorrem no fígado são mediadas por receptores α₁e β₂-adrenérgicos. A lipólise (quebra de lipídios em ácidos graxos) é estimulada por receptores β₃-adrenérgicos.

Outros efeitos []

A adrenalina e agonistas β₂-adrenérgicos causam tremores intensos em seres humanos, seja tremores que acompanham o medo, a excitação ou o uso excessivo de agonistas β₂usados no tratamento da asma. Antagonistas de receptores β₂-adrenérgicos são eventualmente usados para controlar o tremor patológico.