Introdução à Fisiopatologia do Diabetes Mellitus

Editora: Carmem Luiza Lucht Gascho

Estrutura do Pâncreas 

O pâncreas é glândula mista, cuja porção exócrina constitui 98% de seu volume e envolve a porção endócrina. Além da proximidade anatômica das duas porções, há uma interação morfológica e funcional entre ambas. Assim, os elevados níveis e insulina que perfundem o tecido acinar por meio dos vasos pancreáticos exerceriam efeito trófico sobre os ácinos. Por outro lado, as enzimas digestivas pancreáticas  estimulam a secreção de insulina após ingestão de alimentos.

• Ácinos pancreáticos, porção exócrina que secreta o suco digestivo pancreático no duodeno;

• Ilhotas de Langerhans, porção endócrina que secreta insulina e glucagon, entre outros hormônios, diretamente no sangue;

Porção Endócrina do Pâncreas (Ilhotas de Langerhans)

As ilhotas de Langerhans organizam-se em torno de pequenos capilares e contém três tipos principais de células: alfa, beta e delta. Essas células secretam hormônios que vão regular o metabolismo da glicose, dos lipídios e das proteínas. Podem ser distinguidas entre si, devido as suas características morfológicas e de coloração.

• Células Beta (60%): secretam insulina e amilina;

• Células Alfa (25%): secretam glucagon;

• Células Delta (10%): secretam somatostatina;

• Células PP: secretam polipeptídeo pancreático.

Hormônio Insulina

Fisiologia das Ilhotas de Langerhans.Guyton et al.Fisiologia Médica, 2012.

A insulina é uma proteína pequena formada por 51 aminoácidos distribuídos em duas cadeias de aminoácidos conectadas por pontes dissulfeto. Quando as duas cadeias de AAs se separam a atividade funcional da molécula de insulina desaparece.

É produzida na forma de pré-pró-insulina. No RE é clivada em pró-insulina, composta por três cadeias de polipeptídeos A, B, C. No aparelho de Golgi, ocorre mais uma clivagem, formando a insulina (cadeias polipeptídicas A e B) e o peptídeo conector ou C (cadeia polipeptídica C). A insulina e o peptídeo C são revestidos nos grânulos secretores.

A secreção do peptídeo C é a base do teste para a função das células beta, em pessoas com Diabetes Mellitus tipo I, que estão sob tratamento de injeções de insulina exógena (nessas pessoas os níveis séricos de insulina não refletem as intensidades de secreção endógena).

Funções da Insulina

• Excesso de carboidratos são armazenados na forma de glicogênio, principalmente no fígado e no músculo (glicogênese)
• Carboidratos em excesso que não são armazenados na forma de glicogênio são convertidos, sob o estímulo da insulina, em gordura e armazenado no tecido adiposo (lipogênese);
• Exerce efeito direto na promoção da captação de aminoácidos pelas células e na sua conversão em proteínas;
• Inibem o catabolismo das proteínas que já se encontram nas células;
• Inibem a formação de glicose (gliconeogênese);

Funções da Insulina.Baggenstoss R. Aula: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus.

Receptor de Insulina

Os receptores de insulina são uma combinação de quatro subunidades que se mantêm unidas por meio de ligações dissulfelto. Duas subunidades (alfa), que se situam inteiramente do lado externo e duas subunidades beta, que penetram através da membrana, projetando-se no citopla sma. 

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Receptor de Insulina. Guyton et al. Fisiologia Médica,2012.

Secreção da Insulina

De todos os fatores que influenciam a secreção de insulina o mais importante é a glicose. Os mecanismos de secreção de insulina envolvem as seguintes etapas:

1. Transporte de glicose na célula beta: A membrana da célula beta contem GLUT 2, transportador especifico para a glicose do sangue para as células por difusão facilitada;
2. Metabolismo da glicose no interior da célula beta: uma vez dento da célula a glicose é fosforilada a glicose-6-fosfato pela glicocinase (etapa limitante, principal mecanismo sensor) e a glicose-6-fosfato é posteriormente oxidada. O ATP, um dos produtos dessa etapa de oxidação, parece ser o principal fator que regula a secreção de insulina;
3. O ATP fecha os canais de K+ sensíveis ao ATP: os canais de K+ da membrana da célula beta são regulados por variações dos níveis de ATP. Quando os níveis de ATP das células beta aumentam, os canais de K+ se fecham, o que despolariza a membrana das células beta;
4. Despolarização abre os canais de cálcio sensíveis à voltagem: Os canais de cálcio, também na membrana das células beta, são regulados por variações de voltagem. São abertos por despolarização e fechados por hiperpolarização. O cálcio flui para o interior da célula beta até que o seu gradiente eletroquímico e a concentração intracelular aumentem;
5. Aumento do cálcio intracelular provoca a secreção de insulina: Ocorre a exocitose dos grânulos secretores contendo insulina. A insulina é secretada no sangue venoso do pâncreas e depois distribuída pela circulação sistêmica.

Secreção de Insulina. Constanzo L. Fisiologia, 2011.

A secreção de insulina é bifásica. A primeira fase ocorre nos primeiros 10 minutos após o estímulo, sendo aguda e de curta duração. É constituída pela insulina pré-formada. É de fundamental importância para o controle dos níveis glicêmicos pós-prandiais e é a primeira a ser alterada no DM (liberação lentificada e diminuída). Persistindo o estímulo glicêmico, ocorre a segunda fase, que é menos intensa e mais prolongada. 

Fatores Reguladores da Secreção de Insulina

Etapas da liberação de insulina. Pimenta W. Diabetes Mellitus.

Aumento da Secreção de Insulina	Diminuição da Secreção de Insulina
Aumento da glicose sérica;	Diminuição da Glicose Sérica;
Aumento dos ácidos graxos livres no sangue;	Jejum;
Aumento dos aminoácidos no sangue;	Somatostatina;
Hormônios Gastrointestinais (secretina, gastrina, CCK, GIP e GLP-1);	Atividade alfa-adrenérgica;
Estimulação Parassimpática (acetilcolina);	Leptina.
Estimulação beta-adrenérgica;
Resistência Insulínica, obesidades;
Medicamentos do grupo sulfonilureia;
GH, cortisol.

Transportadores de Glicose

São transportadores que ficam armazenados em vesículas no interior das células, que após o estímulo insulínico, são encaminhados para a membrana celular a fim de transportar a glicose para dentro da célula.

Os transportadores de glicose são uma família de 14 membros, os quais permitem a difusão facilitada de glicose, por gradiente de concentração, através da membrana plasmática das células. Os principais transportadores são:

• GLUT-1: localizado no cérebro, eritrócitos, endotélio e células beta pencreáticas;
• GLUT-2: localizados no intestino delgado-íleo, fígado, células beta pancreáticas;
• GLUT-3: localizados nos neurônios, placenta (trofoectoderma). 
• GLUT-4: é o chamado transportador de glicose insulino-sensível, cujo principal papel é proporcionar a captação de glicose insulino-mediada em tecidos adiposo e muscular, tecidos que expressam especificamente, mas não unicamente, a proteína GLUT-4;
• ALÉM DELES, EXISTE O GLUT-5 (que nao transporta glicose, mas FRUTOSE)

A insulina se acopla às subunidades alfa do lado externo da célula, mas devido às ligações com as subunidades beta, as porções das subunidades beta que se projetam para o interior das células são autofosforiladas. A autofosforilação das subunidades beta do receptor ativa tirosinocinase local, que por sua vez causa fosforilação de diversas outras enzimas intracelulares, inclusive um grupo chamado de substratos do receptor de insulina (IRS). As enzimas IRS ativam duas vias: Via da MAP-cinase e Via da PI 3-cinase.

• Via MAP-cinase: responsável pelo crescimento e proliferação celular, além de provocar o deslocamento dos transportadores de glicose para a membrana celular. Acredita-se que o exercício físico estimule essa via e assim aumente o número de transportadores para a glicose na membrana celular, consequentemente, reduzindo a glicose sérica.
• Via da PI 3-cinase: responsável pela síntese de proteínas, lipídeos e glicogênio; proliferação celular e deslocamento dos transportadores de glicose para a membrana celular.

Vias de ativação intracelular desencadeadas pela insulina. Baggenstoss R. Aula: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus.

Glucagon

Secretado pelas células alfa das ilhotas de Langerhans, quando a glicose sanguínea cai. O glucagon promove a mobilização e utilização dos combustíveis metabólicos. O glucagon é um hormônio que se liga a um receptor de membrana acoplado a adenilil-ciclase por uma proteína Gs. O segundo mensageiro é o AMPc que ativa proteinocinases que fosforilam várias enzimas, que medeiam as ações fisiológica do glucagon. Os principais efeitos do glucagon sobre o metabolismo da glicose são:

• Quebra do glicogênio hepático (glicogenólise), liberando glicose na corrente sanguínea;
• Aumento da gliconeogênese no fígado, principalmente a partir de substratos proteicos;
• Aumento da lipólise e inibição da síntese dos ácidos graxos, o que também desvia substratos para a gliconeogênese. Os cetoácidos, ácido beta-hidroxibutírico  e ácido acetoacético, são produzidos dos ácidos graxos.

Os hormônios liberados em situações de estresse: catecolaminas, cortisol e GH atuam metabolicamente aumentando a lipólise e a produção hepática de glicose (ativação da glicogenólise e/ou gliconeogênese) e diminuindo a captação e a utilização periférica da glicose. Portanto, intensificam as ações metabólicas do glucagon.

Funções do Glucagon.Baggenstoss R. Aula: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus

Disfunção das Células-beta Induzida pela HipergliceMia 

Além da lipotoxicidade causada pela hiperlipidemia, a hiperglicemia também causa toxicidade celular, conhecida como glicotoxicidade.  A hiperglicemia causa aumento da oxidação da glicose e geração mitocondrial de superóxido, o que gera um estresse oxidativo para as células.

Referências

1. Schimidt MI, Reichelt AJ. Consenso sobre Diabetes Gestacional e Diabetes Pré-gestacional. Arq Bras Endocrinol Metab vol.43 no.1 São Paulo Feb. 1999. Disponível em: http://www.scielo.br. Acesso em 25 de agosto de 2013.
2. Maganha, CA, Vanni DGBS, Bernardini MA e Zugaib M. Tratamento do Diabetes Melito Gestacional. Rev Assoc Med Bras 2003; 49(3): 330-4. Disponível em: <http://www.scielo.br>. Acesso em 25 de agosto de 2013.
3. Baggenstoss R. Aula: Fisiopatologia do Diabetes Mellitus. Aula administrada dia 13 e 20 de setembro de 2013.
4. Constanzo LS. Fisiologia. Rio Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.
5. Porth CM. Fisiopatologia. 6ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004.
6. Guyton A. et al. Tratado de Fisiologia Médica. 12ª edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011

Links Adicionais

1. Pimenta, WP. Diabetes Mellitus.Disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP. Disponível em: <http://www.emv.fmb.unesp.br>. Acesso em 15 de sembro de 2013.
2. Tudo sobre Diabetes. Drauzio Varella. Disponível em: <http://www.youtube.com/watch?v=V_KhsJe4vnc> Acesso em 15 de setembro de 2013.
3. Sociedade Brasileira de Diabetes. Disponível em: http://www.diabetes.org.br. Acesso em: 25 de agosto de 2013