Editora: Amanda Lewandowski da Silva
Colaboradores: Giovani Meneguzzi de Carvalho, Lisiane Martins, João Francisco Petry, Mariana Silva e Pâmella Kreling
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS[]
Depois de sofrer absorção ou administração sistêmica no sangue, o fármaco se distribui para os líquidos intersticiais e intracelulares. A distribuição depende:
- Débito cardíaco;
· - Permeabilidade capilar;
· - Fluxo sanguíneo local;
· - Volume tecidual.
O fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem irrigados recebem, primeiramente, a maior parte do fármaco, enquanto os tecidos menos irrigados (músculos, pele, vísceras, tecido adiposo) irão receber secundariamente, e de forma mais lenta o medicamento.
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS (importante)[]
Alguns fármacos circulam pelo sangue ligados á proteínas plasmáticas e, dessa forma, têm a ação farmacológica inativada. Como exemplo tem-se a albumina e a glicoproteína ácida alfa 1, que se ligam, respectivamente, a fármacos ácidos e básicos. Esse gênero de ligação caracteriza-se por ser reversível.
Alguns fatores influenciam a ligação fármaco-proteína, como a concentração plasmática do fármaco, afinidade às proteínas e número de locais de ligação disponíveis.
Hipoalbuminemia secundária à doença hepática grave ou à síndrome nefrótica diminui a ligação proteica do fármaco e, dessa maneira, aumenta a porção ativa do medicamento. Por outro lado, doenças como infarto do miocárdio, doença de Crohn e câncer aumentam a ligação proteica dos fármacos alcalinos, através do aumento da glicoproteína ácido alfa 1.
Quando um fármaco se liga a uma proteína plasmática a concentração nos tecidos e nos locais de ação fica limitada, assim como a filtração. Neste processo, a concentração do fármaco livre não se altera imediatamente, logo, não influenciará na concentração do fármaco ligado. Já na secreção tubular renal e no metabolismo, a concentração do fármaco livre diminui. Isso levará a uma dissociação (separação) do medicamento que antes estava ligado a proteínas, como forma de equilibrar a fração livre e a ligada.
LIGAÇÃO AOS TECIDOS[]
Quando um fármaco está sendo transportado pela corrente sanguínea ele pode encontrar um tecido pelo qual tenha afinidade e, se ligar a esse tecido que servirá de reservatório. Assim, o reservatório prolongará a ação local do fármaco e até mesmo, em locais distantes. Essa acumulação é reversível e pode ser exemplificada pelo uso prolongado de um anti-malárico quinacrina, o qual se acumulará no fígado.
Exemplos de reservatórios
Tecido adiposo[]
Fármacos lipossolúveis se acumulam nesse tecido. É um reservatório muito estável devido a pobre irrigação sanguínea. Exemplo: três horas após a administração intravenosa de tiopental, um anestésico geral, 70% do medicamento se desloca para o tecido adiposo.
O uso prolongado de benzodiazepínicos para controle da ansiedade, por exemplo, leva a acumulação do fármaco no tecido adiposo. Entretanto, quando o nível sérico do benzodiazepínico diminuir, haverá um “resgate” no reservatório. Desse modo, causará efeitos indesejáveis, como sonolência logo pela manhã.
Ossos[]
Caracteriza-se por ser um reservatório de liberação lenta. O antibiótico tetraciclina se acumula nos ossos e dentes. Metais pesados como o chumbo e rádio também ficam armazenados no tecido ósseo, o qual os liberará de forma lenta, gerando um efeito tóxico. A acumulação de um fármaco nos ossos é uma vantagem terapêutica para indivíduos com osteoporose.
REDISTRIBUIÇÃO[]
A inibição do efeito farmacológico com a interrupção da administração pode ocorrer por excreção, metabolismo e redistribuição. Esta consiste na transferência de um medicamento do local de ação para outros tecidos. Exemplo: tiopental, anestésico intravenoso, altamente lipossolúvel, que chega ao cérebro um minuto após a administração. Depois da injeção, o tiopental direciona-se para outros tecidos, diminuindo a concentração plasmática. Como esse anestésico se liga pouco aos reservatórios cerebrais a redistribuição do mesmo é rápida. A anestesia a partir do tiopental tem início e término rápidos.
SNC e líquido cefalorraquidiano[]
A penetração do cérebro por um fármaco depende do transporte transcelular (através das membranas), devido às junções de oclusão nas células endoteliais dos capilares. As peculiaridades das células endoteliais dos capilares cerebrais e das células da glia formam a barreia hematoencefálica, a qual só pode ser transponível por fármacos lipofílicos.
Exemplo: loratadina e difenidramina (anti-histamínicos) atuam em receptor para histamina H1, desse modo, a histamina não consegue se ligar, logo, esses fármacos terão efeito antagonista ao da histamina. A loratadina é usada nas reações alérgicas, como a rinite. A difenidramina previne náuseas e vômitos frente a algum movimento (viagem de avião, por exemplo), é mais lipossolúvel, conseguindo ultrapassar a barreira hematoencefálica.
Fármacos hidrossolúveis só conseguem atravessar a barreira HE através de transportadores específicos. Para retirar os medicamentos do cérebro é necessário transportadores de membrana, de efluxo, como a glicoproteína P.
Transferência placentária dos fármacos[]
Determinantes: lipossolubilidade, ligação a proteínas e grau de ionização. Como o plasma fetal (7,0 – 7,2) é ligeiramente mais ácido que o plasma materno (7,4), os fármacos alcalinos fracos ficam retidos na placenta.
Os medicamentos podem ser retirados da placenta por transportadores de efluxo (glicoproteína P) e poder ser trazidos pelos transportadores de afluxo, os quais podem causar efeitos colaterais ao feto. É o caso dos benzodiazepínicos, que quando administrados na mãe, de forma contínua, até pouco antes do parto podem causar síndrome de abstinência no bebê, que quando nasce fica sem o contato com o medicamento.
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS[]
São eliminados de forma inalterada ou são convertidos em metabólitos. Os órgãos excretores têm maior facilidade em eliminar compostos polares do que compostos lipossolúveis. É por isso que os fármacos lipossolúveis precisam ser metabolizados (tornar-se mais polar) para poderem ser excretados.
O pulmão é a exceção a regra, pois é mais eficaz na eliminação de compostos apolares, como os gases anestésicos. Os rins, as fezes e o leite materno são os mecanismos de eliminação mais comuns, juntamente com o pulmão.
Anotações em sala
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Excreção renal[]
É composta de três processos: filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.
Na filtração glomerular a quantidade de fármaco que chega ao lúmen do túbulo depende da taxa de filtração e da ligação dos fármacos as proteínas. Vale lembrar, que apenas a fração livre é filtrada.
http://cadernodefarmacia.blogspot.com.br/2013/03/excrecao-renal-dos-farmacos.html
A secreção tubular ativa, que ocorre no túbulo proximal do rim, é mediada por transportadores, os quais fazem o trajeto do capilar para o lúmen tubular. A glicoproteína transporta ânions anfipáticos (que possuem uma parte hidrofílica e uma parte hidrofóbica) e a proteína tipo 2 carrega metabólitos conjugados, como o ácido glicurônico, o sulfato e o glutationa.
No túbulo distal do rim, os transportadores de membrana são responsáveis pela reabsorção ativa do fármaco (do lúmen para a circulação sistêmica).
Já a reabsorção passiva dos túbulos proximal e distal reabsorve ácidos e bases fracas nas formas não ionizada, esse processo depende do ph. Quando a urina tubular estiver mais alcalina, os ácidos fracos serão eliminados, porque estão ionizados. Quando a urina tubular estiver mais ácida a excreção do fármaco é diminuída, devido a pouca ionização do produto, embora a reabsorção aumente.
O aumento da acidificação e alcalinização da urina auxilia na excreção de fármacos, no caso de uma intoxicação farmacológica, por exempo.
- Recém nascido tem função renal baixa;
- A velocidade de eliminação de um medicamento é maior em adultos do que em idosos.
Excreção biliar []
Na membrana dos hepatócitos há transportadores (glicoproteína P e MRP2) que secretam fármacos e metabólitos na bile, que posteriormente serão liberados no trato gastrointestinal. Nos enterócitos também há transportadores secretores que funcionam transportando fármacos da circulação para o lúmen intestinal. Em seguida, esses fármacos podem ser reabsorvidos e voltar ao organismo, ao invés de serem eliminados nas fezes.
Esse processo se chama reciclagem êntero-hepática e pode prolongar o efeito de um fármaco no organismo.
Outras vias de excreção: suor, saliva, lágrimas, cabelos e leite materno.
Essa imagem ilustra as diversas formas de adminitração e eliminação de fármacos, e ainda, os órgãos relacionados. Imagem retirada da aula da professora Daniela Dewling de Lima.
METABOLISMO DOS FÁRMACOS []
Normalmente o metabolismo gera metabólitos inativos em metabólitos mais polares, para serem mais facilmente eliminados. Mas também, se pode produzir metabólitos mais ativos ou tóxicos através do metabolismo. Este ocorre principalmente no fígado, trato gastrointestinal, rins e pulmões.
Reação de fase I[]
Introduz ou expõe um grupo funcional do composto. Em geral leva à inativação do fármaco, embora alguma vezes o ative. Um exemplo é o anti- hipertensivo enalapril, ingerido na forma inativa, como forma de se defender dos phs e secreções ácidas do trato gastrointestinal, e é ativado depois.
Imagens tiradas do material da professora Daniela Dewling de Lima.
Reação de fase II
Nessa fase ocorre uma ligação covalente entre um grupo funcional de um composto ou do metabólito da fase I com uma substância hidrofílica (ácido glicurônico, sulfato, glutationa, acetato). Depois disso o conjugado se torna bastante polar e é inativado, sendo excretado rapidamente.
Referências:
1. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
2. SILVA, AL. Anotações em sala de aula a partir da aula ministrada pela professora Daniela Dewling de Lima.
3. RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
Links relacionados[]
Pharmacology: Meds Distribution, disponível em: http://www.youtube.com/watch?v=kLvYCOSnPDc
Factors Affecting Drug Distribution, disponível em: http://www.youtube.com/watch?v=8zYIEiXvSZY
Renal Excretion of Drugs, disponível em: http://www.youtube.com/watch?v=8c3gqI6R-Vw