Outros inibidores não seletivos de captura de monoaminas[]
Agem na captação de monoaminas por um mecanismo seletivo ou não seletivo de norepinefrina:
Venlafaxina: mais seletivo para serotonina
Duloxetina: inibe a norepinefrina e serotonina na mesma proporção
Em geral são semelhantes aos ADTs, só com menos efeitos colaterais.
Inibidores seletivos da captura de serotonina (ISRS)[]
Os mais prescritos são fluoxetina, paroxetina, sertralina. Por serem mais seletivos, possuem duas vantagens sobre os ADTs (antidepressivos tricíclicos): menos efeitos colaterais anticolinérgicos e menos risco de superdosagem.
São utilizados para tratamento de depressão moderada, possuem igual eficácia aos ADTs e IMAOs
Como age a serotonina na fenda sináptica e sua recaptação.
(inibidores da Monoaminooxidase). Já na depressão intensa, são menos eficazes que essas classes.
São administrados via oral, sendo bem absorvidos no TGI. Usualmente, suas meia-vidas variam de 15 a 24h (com exceção da fluoxetina, que é de 24-96h) e seu efeito terapêutico se faz em 2 a 4 semanas, diferentemente dos ADTs, que é em 1 a 2 semanas.
Mecanismo de ação[]
inibe a recaptura de serotonina para o terminal pré-sináptico por se ligarem a proteínas transportadoras, aumentando sua [ ] na sinapse.
Alterações adaptativas[]
Retroalimentação negativa (autorreceptores 5HT1A, pré-sináptico, e 5HT2, pós-sináptico): esses fármacos irão inicialmente diminuir a sínteses de serotonina por inibirem a triptofano hidroxilase. Isso irá causar uma hiporregulação dos receptores (dessensibilização). Por diminuir a resposta à serotonina, isso irá ativar a triptofano hidroxilase e aumentar a síntese de serotonina a longo prazo (e, no caso do 5HT2, também potencializam a liberação de noradrenalina, resultando numa melhora clínica).
Aumento de AMPc: irá ativar PK que fosforilará as proteínas do citoesqueleto, estimulando a ramificação neuronal (neurogênese)
Efeitos Adversos[]
Anorexia, náusea, insônia, perda de libido, incapacidade de ter orgasmo, irritabilidade e agressividade no início do tratamento
Síndrome de serotonina: associação de inibidores de captura 5HT e IMAO leva a um excesso de serotonina e outras monoaminas, hipertermia, tremores e colapso cardiovascular.
Uso[]
Não recomendado para tratar depressão em pacientes com menos de 18 anos (aumenta a tendência suicída)
Distúrbios psiquiátricos
Depressão
Transtornos de ansiedade (crises de pânico, TOC, ansiedade generalizada)
Interações medicamentosas[]
Fluvoxamina: Aumenta a concentração plasmática de benzodiazepínicos, clozapina (antipsicótico), varfarina (anticoagulante) e teofilina (broncodilatador) se concomitantes.
Fluoxetina/Sertralina: Aumenta a concentração plasmática de benzodiazepínicos, clozapina e varfarina por interferir no metabolismo desses fármacos.
Paroxetina: Aumenta a concentração plasmática de clozapina, varfarina e teofilina.
Paroxetina/Fluoxetina: Não devem ser usados em combinação com ADTs, por diminuírem seu metabolismo e aumentarem sua concentração plasmática.
Inibidores da Monoaminooxidase (IMAO)[]
Exemplos dessa classe incluem fenelzina, tranilcipromina e iproniazida. A
Monoaminooxidase (MAO) é uma
Como é a degradação da serotonina pela MAO.
enzima encontrada no citoplasma do terminal nervoso de vários tecidos, mais especificamente na membrana externa mitocondrial, que é responsável pela degradação de monoaminas. Existem dois subtipos de MAO:
MAO-A: principalmente encontrada em neurônios noradrenérgicos, degradando principalmente noradrenalina, adrenalina e serotonina, além de dopamina e tiramina.
MAO-B: principalmente encontrada em neurônios serotoninérgicos e histaminérgico, desaminando principalmente fenetilamina (metabólito da fenilalanina), além de dopamina e tiramina. Ex: selegilina (tratamento de parkinsonismo no estágio inicial): diminui a degradação de dopamina, efeito antidepressivo. Em concentrações maiores que 10 mg, inibe MAO A e B.
Obs: A maioria dos antidepressivos inibidores da MAO atuam sobre ambas as formas. Só que como a MAO-A possui maior atividade depressiva com efeitos colaterais, surgiram os fármacos que inibem a MAO-A apenas.
Aspectos químicos[]
Esses fármacos podem agir de duas formas, como:
Inibidores irreversíveis não competitivos: grupo reativo se liga ao sítio ativo da MAO por ligação covalente forte e duradoura, levando semanas para a recuperação da atividade da MAO. Ex: fenelzina, tranilcipromina
Inibidores reversíveis seletivos para MAO-A: Inibição competitiva reversível de recuperação rápida. Inibem também várias outras enzimas (Não são tão seletivos, interferindo em outras vias metabólicas). Ex: moclobemida
Efeitos farmacológicos[]
Principal efeito: Aumento da concentração plasmática de monoaminas LIVRES nas terminações nervosas sem afetar diretamente os depósitos vesiculares ( Por aumentar a proporção de escape sem despolarização neuronal, aumentando a facilidade do transporte para fenda sináptica)
Ex: Anfetamina: aminas simpatomiméticas de ação indireta são transportadas para o terminal noradrenérgico, e entram nas vesículas, causando liberação de noradrenalina LIVRE no terminal. Posteriormente, elas serão degradadas pela MAO, a menos que esteja sendo utilizado IMAO, que aumentará a proporção de escape. (em excesso: efeitos colaterais)
Efeitos biológicos sobre o metabolismo das monoaminas são diretos (desenvolvem-se rapidamente)
Efeitos adaptativos de hiporregulação dos receptores 5HT2 e beta-adrenérgicos (infra-regulação tardia)
Efeitos adversos:[]
Hipotensão: por bloqueio do receptor alfa-1 adrenérgico, levando à vasodilatação
Estimulação central excessiva (tremores, excitação, insônia, convulsão): pelo excesso de monoaminas
Aumento do apetite: por infra-regulação dos receptores serotoninérgicos
Efeitos Atropínicos (boca seca, visão embaçada)
Hepatotoxicidade: IMAOS tipo hidrazina (fenelzina e iproniazida) RARO.
Interações medicamentosas[]
Fármacos e alimentos (em que a tiramina está presente)
Moclobemida: É o que menos gera interação, pois inibe de forma reversível a MAO-A e por CURTO período outras enzimas
Aminas simpatomiméticas de ação indireta + IMAO: hipertensão grave (pelo excesso de monoaminas)
ADTs + IMAO: hipertensão, excitação e hiperatividade
Eficácia[]
Depende de cada indivíduo, mas é mais indicada em casos de depressão moderada-grave.
Estabilizadores do humor[]
Controlam as oscilações de humor presentes na depressão bipolar (maníaco-depressiva).
Lítio: []
Interfere na cascata de fosforilação proteica do IP2 (fosfatidil inositol) e AMPc.
É um cátion e pode simular o papel do sódio, sendo transportado para dentro do terminal nervoso
Como agem IMAO, ADTs e o Lítio.
pelos canais de sódio voltagem-dependentes.
A diferença é que ele não sai, levando a perda parcial de Ca.
Inibe a enzima inositol monofosfatase, que controla a síntese de IP2, um fosfolipídeo de membrana.
Inibe a glicogênio sintase quinase, alterando a fosforilação proteica do citoesqueleto (alteração associada a estabilização do humor, por diminuir a cascata de fosforilação)
Altera níveis de AMPc por inibir a adenilato ciclase
Inibe a COX e a fosfolipase A2, interferindo no metabolismo do ácido araquidônico
Administração via oral
Eliminação renal: metade da dose é eliminada em 12h, o restante em 1-2 semanas. Pessoas que fazem uso contínuo devem fazer monitorização bioquímica para verificar a concentração de lítio, para, caso esteja alta, diminua a dose
Anticonvulsivantes:[]
Diminuem a despolarização neuronal
Carbamazepina: bloqueia os canais de Na voltagem dependentes
Valproato: bloqueia os canais de Na voltagem dependentes e os canais de Ca voltagem dependentes, além de aumentar o conteúdo de GABA (por estimular a síntese pela glutamato descarboxilase e inibir a degradação pela GABA transaminase)
Gabapentina: aumenta a liberação de GABA por mecanismos complicados e inconclusivos (Aumenta a liberação NÃO vesicular de GABA)
Uso: São amplamente utilizado na depressão bipolar e algumas vezes como adjuvantes na unipolar
Tolerância e Dependência física[]
Deve-se suspender gradativamente o uso desses fármacos.
Vários antidepressivos têm sido usados durante meses ou anos (depressão recidivante grave)
A tolerância é mais comum em ISRS, pois são mais recentes e modernos
A perda de eficácia pode ser corrigida por: Aumento na dose, substituindo por outra classe de antidepressivos ou ao utilizar lítio em pequenas doses TEMPORARIAMENTE
ADTs[]
Ponto positivo: Tolerância aos efeitos sedativos
Ponto negativo: Tolerância aos efeitos autônomos
Dependência física (retirada abrupta): mal-estar, calafrios, coriza, dores musculares, transtornos do sono
ISRS[]
Tolerância a náuseas (depende do indivíduo)
Dependência física (retirada abrupta): mal-estar, calafrios, coriza, dores musculares, transtornos do sono, sintomas gastrintestinais e sensoriais (paresias), irritabilidade. Principalmente PAROXETINA (ISRS) e VENLAFAXINA (NÃO-SELETIVO)
IMAO[]
Pior dependência
Reações de abstinência: podem ser graves. Mais comuns com tranilcipromina. Inclui náuseas, vômitos, mal-estar, pesadelos, agitação, psicose e convulsões
Alguns efeitos da dependência são decorrentes da atividade colinérgica exacerbada (os receptores ficam superssensibilizados à acetilcolina, pois são bloqueados)
Segurança nas diversas fases da vida[]
Gravidez[]
Maioria é seguro (com exceção a fluoxetina, que é teratogênica).
Muitos antidepressivos e o lítio são secretados no leite materno
Sugestão: TEC na depressão grave (gravidez e lactação)
Crianças[]
Foi feita uma análise risco x benefício, mas mostrou-se inconclusiva
A eficácia do ISRS não foi estabelecida (exceto fluoxetina e sertralina, que se mostraram eficazes)
Podem induzir estados de agitação (associados à mania)
ISRS: possibilidade de aumento de risco de suicídio
Escolha dos antidepressivos []
ADTs[]
Substituídos por ISRS, pois são mais modernos e menos tóxicos
Fármacos atípicos (duloxetina, venlafaxina,...) substituídos SE houver outras doenças clínicas, tendências suicídas e em população pediátrica ou geriátrica
IMAOs:[]
Poucas indicações, por causa do potencial de toxicidade e várias interações farmacológicas
