Editora: Lisiane Martins.
Colaboradores: Amanda Lewandowski da Silva, Giovani Meneguzzi de Carvalho, João Francisco Petry, Mariana da Silva Ribeiro e Pâmella Caroline Kreling.
→ DIURÉTICOS DE ALÇA (continuação da aula iniciada no dia 14/08)
Contra-Indicações: As contra-indicações para o uso de diuréticos de alça incluem grave depleção de Na⁺ e volume, hipersensibilidade às sulfonamidas (para diuréticos de alça a base de sulfonamida).
Interações Medicamentosas: As interações medicamentosas podem ocorrer quando os diuréticos de alça são administrados coadministrados com:
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Aminoglicosídeos
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Sinergismo da ototoxicidade |
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Anticoagulantes
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Aumento da atividade anticoagulante, pois há mais fármaco livre (que é a fração ativa). |
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Glicosídeos digitálicos
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Pode levar à arritmias se houver a hipopotassemia causada pelos diuréticos de alça. |
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Lítio |
Diminui a depuração do lítio, levando a um aumento do volume plasmático. |
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Propanolol
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Aumento dos níveis plasmáticos de propanolol, aumentando a ação. |
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Sulfonilureias (Usada por diabéticos) |
Hiperglicemia |
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Cisplatina
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Risco aumentado de ototoxicidade induzida por diurético. |
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AINEs
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Inibem a produção de prostaglandinas renais, levando a uma retenção de sódio. Isso atenua o efeito do diurético. Ainda, toxicidade por salicilato quando administrados com altas doses de salicilatos. |
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Probenecida
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Resposta diurética reduzida, pois compete com o diurético de alça pelo transporte até o lúmen tubular. |
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Diuréticos tiazídicos
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Associados podem levar à diurese excessiva, levando à profunda diurese e consequentemente à depleção de líquidos. |
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Anfotericina B (antifúngico) |
Aumento do potencial para nefrotoxicidade e toxicidade e intensificação do desequilíbrio eletrolítico. Associado a corticoesteróides podem potencializar a hipocalemia. |
Usos Terapêuticos: O uso principal dos diuréticos de alça é no tratamento do edema pulmonar agudo. Isso porque um aumento rápido da capacitância venosa, com uma rápida natriurese reduz as pressões de enchimento do ventrículo esquerdo, aliviando rapidamente o edema pulmonar. Além disso, são usados amplamente no tratamento de hipertensão. Entretanto, nesse caso, a potência relativa e as meias-vidas curtas de eliminação dos diuréticos de alça faz com que eles sejam menos úteis na hipertensão que os diuréticos tiazídicos. A classe dos diuréticos de alça também é utilizada para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva crônica, quando se deseja diminuir o volume de fluido extracelular para minimizar a congestão venosa e pulmonar. Os diuréticos de alça também são usados para o tratamento de edema associado à doença renal crônica, caso em que doses maiores destes diuréticos são frequentemente necessárias.
→ DIURÉTICOS QUE ATUAM SOBRE O TÚBULO DISTAL:[]
• INIBIDORES DO SIMPORTE Na⁺-Cl⁻ (TIAZIDAS E DIURÉTICOS SEMELHANTES A TIAZIDAS)[]
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Tiazidas são todos os membros da classe dos inibidores do simporte Na⁺-Cl⁻.
Diuréticos semelhantes à tiazidas são farmacologicamente similares aos diuréticos tiazídicos, mas não são tiazidas.
As benzotiazidas foram sintetizadas com o intuito de aumentar a potência dos inibidores da anidrase carbônica. Porém, ao invés de aumentar a excreção de NaHCO₃, como fazem os inibidores da anidrase carbônica, as benzotiadiazidas aumentam principalmente a excreção de NaCl, efeito que independe da inibição da enzima anidrase carbônica.
Ex.: Bendroflumetiazida, hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida, metolazona.
Mecanismo de ação: O túbulo contorcido distal expressa os locais de ligação da tiazida e é aceito como o principal local de ação destes diuréticos. O túbulo proximal pode representar um segundo local de ação.
Mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos - Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (apresentação ppt feita em sala)
Reabsorção de NaCl no túbulo contorcido distal e mecanismo de ação diurética dos inibidores do simporte Na⁺-Cl⁻. Como ocorre com os segmentos do néfron, o transporte é acionado por uma bomba de Na⁺ na membrana basolateral. A energia livre no gradiente eletroquímico para Na⁺ é aproveitada por um simporte Na⁺-Cl⁻ na membrana luminal que desloca o Cl⁻ para a célula epitelial contra o seu gradiente eletroquímico. O Cl⁻ então sai pela membrana basolateral de forma passiva por um canal de Cl⁻. Os diuréticos tiazídicos inibem o simporte Na⁺-Cl⁻.
Efeitos na excreção urinária: Como esperado, aumentam a excreção de Na⁺ e Cl⁻. Contudo, são apenas moderadamente eficazes (a excreção máxima da carga de Na⁺ filtrada é de apenas 5%), pois cerca de 90% da carga de Na⁺ filtrado é reabsorvida antes de alcançar o túbulo contorcido distal. Alguns diuréticos tiazídicos também são fracos inibidores da anidrase carbônica, o que aumenta a excreção de HCO₃⁻ e fosfato, sendo provavelmente também responsável pelos fracos efeitos no túbulo proximal. Outro efeito dos inibidores do simporte Na⁺-Cl⁻ é aumentar o K⁺ e a excreção do ácido titulável. Ainda, a administração aguda de tiazida aumenta a excreção de ácido úrico (essa excreção se torna reduzida com a administração crônica). Quanto ao Ca²⁺, os efeitos agudos dos inibidores do simporte Na⁺-Cl⁻ são variáveis; já na administração crônica reduzem a excreção de Ca²⁺. Os diuréticos tiazídicos podem provocar leve magnesúria, e o uso prolongado pode provocar deficiência de magnésio, principalmente nos idosos.
Aspectos Farmacocinéticos: Há uma ampla faixa de meias-vidas para esta classe de fármacos. Como as tiazidas precisam ter acesso ao lúmen tubular a fim de inibir o simporte Na⁺-Cl⁻, fármacos como a probenecida podem atenuar a resposta diurética a tiazidas ao competir pelo transporte para o túbulo proximal. No entanto, a ligação a proteínas plasmáticas varia consideravelmente entre os diuréticos tiazídicos e este parâmetro que determina a contribuição da filtração na liberação tubular de uma tiazida específica.
Efeitos Adversos: A incidência de disfunção erétil é maior com os inibidores do simporte Na⁺-Cl⁻ do que com vários outros agentes anti-hipertensivos, mas geralmente é tolerável. Assim como nos diuréticos de alça, os efeitos adversos mais graves das tiazidas dizem respeito às anormalidades do equilíbrio de fluido e eletrólitos, que incluem depleção do volume extracelular, hipotensão, hipopotassemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalose metabólica, hipomagnesemia, hipercalcemia (pode ser usado por quem possui osteoporose) e hiperuricemia (podendo levar à gota). Além disso, estes diuréticos também reduzem a tolerância à glicose, e o diabetes melito latente pode ser identificado durante a terapia (a hiperglicemia pode estar relacionada de alguma forma com a depleção do K⁺). Os diuréticos tiazídicos também podem aumentar os níveis plasmáticos de HDL-colesterol, colesterol total e triglicerídeos totais.
Contra-Indicação: Os diuréticos tiazídicos são contraindicados a pessoas com hipersensibilidade às sulfonamidas.
Interações Medicamentosas: Os diuréticos tiazídicos podem reduzir os efeitos dos anticoagulantes, agentes uricosúricos (usados no tratamento da gota), sulfonilureias e insulina. Podem aumentar os efeitos dos anestésicos, glicosídeos digitálicos, lítio, diuréticos de alça e vitamina D. A efetividade dos diuréticos tiazídicos pode ser reduzida por sequestradores de ácidos biliares e AINEs. A anfotericina B e os corticosteroides aumentam o risco de hipopotassemia induzida por estes diuréticos.
Usos Terapêuticos: São utilizados no tratamento de edema associado a doença cardíaca (insuficiência cardíaca congestiva), hepática (cirrose hepática) e renal (insuficiência renal crônica, síndrome nefrótica). Também reduzem a pressão arterial nos casos de hipertensão (aumentando a inclinação da relação pressão renal-natriurese), sendo utilizados sozinhos ou combinados a outros medicamentos anti-hipertensivos. Estudos afirmam que são a melhor terapia inicial para hipertensão não complicada. Além disso, são baratos, tão eficazes quanto outras classes de anti-hipertensivos e bem tolerados. Além disso, os diuréticos tiazídicos que reduzem a excreção urinária de Ca²⁺ (gerando hipercalcemia) podem ser úteis para tratar osteoporose.
• INIBIDORES DOS CANAIS DE Na⁺ DO EPITELIO RENAL (DIURÉTICOS POUPADORES DE K⁺)[]
O triantereno e amilorida são os únicos dois fármacos desta classe usados na clínica. Ambos provocam pequenos aumentos na excreção de NaCl (2%) e geralmente são utilizados por suas ações anticaliuréticas, a fim de compensar os efeitos de outros diuréticos que aumentam a excreção de K⁺. Ambos os fármacos são bases orgânicas, sendo transportados pelo mecanismo secretor de base orgânica no túbulo proximal.
Local e mecanismo de ação: Células principais no final do túbulo distal e no ducto coletor. Estas células possuem canais de Na⁺ epiteliais que fornecem uma via de condução para a entrada de Na⁺na célula no sentido do gradiente eletroquímico criado pela bomba de Na⁺ basolateral. Como a membrana luminal tem maior permeabilidade para Na⁺, esta membrana é despolarizada, criando uma diferença de potencial transepitelial negativo do lúmen. Assim, esta voltagem transepitelial fornece uma importante força motriz para a secreção de K⁺ para o lúmen através de canais de K⁺ na membrana luminal.
Mecanismo de Ação dos Poupadores de K - Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (apresentação ppt feita em sala)
Outros diuréticos aumentam a liberação de Na⁺ para o final do túbulo distal e coletor, uma situação que frequentemente está associada ao aumento da excreção de K⁺ e H⁺.
Efeitos na excreção urinária: Como a porção final do túbulo distal e o ducto coletor possuem capacidade limitada para reabsorver solutos, o bloqueio do canal de Na⁺ nesta parte do néfron aumenta levemente as taxas de excreção de Na⁺ e Cl⁻ (cerca de 2% da carga filtrada). O bloqueio dos canais de Na⁺ hiperpolariza a membrana luminal, reduzindo a voltagem transepitelial negativa do lúmen, o que reduz as taxas de excreção de K⁺, H⁺, Ca⁺ e Mg²⁺. Ainda, a contração do volume pode aumentar a reabsorção de ácido úrico no túbulo proximal, por isso pode haver redução da excreção de ácido úrico na administração crônica de amilorida e triantereno.
Absorção e eliminação: A amilorida é eliminada principalmente pela excreção urinária do fármaco intacto. Já o triantereno é metabolizado no fígado, dando origem a um metabólito ativo, o sulfato de 4-hidroxitriantereno, e este é excretado na urina. A atividade deste metabólito é comparável com a do fármaco original. Em caso de doença hepática ou insuficiência renal crônica, há aumento da concentração do metabólito, fazendo com que a toxicidade do triantereno seja potencializada.
Vias de Eliminação dos Diuréticos Poupadores de Potássio - Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (apresentação ppt feita em sala)
Efeitos adversos: O efeito adverso mais perigoso é a hiperpotassemia, que pode ter risco de morte. Até AINEs podem aumentar a probabilidade de hiperpotassemia em pacientes que recebem inibidores do canal de Na⁺. O triantereno pode reduzir a tolerância a glicose e induzir fotossensibilidade. Tanto o triantereno como a amilorida podem produzir efeitos adversos no SNC, gastrointestinal, músculo esqueléticos, dermatológicos e hematológicos. Os efeitos adversos mais comuns da amilorida são náuseas, vômitos, diarreia e cefaleia, os do triantereno são náuseas, vômitos, cãibras nas pernas e tontura.
Contra-indicação: Pacientes com hiperpotassemia ou com risco maior de desenvolvê-la. Ex: pacientes com insuficiência renal, pacientes recebendo outros diuréticos poupadores de K⁺, pacientes usando inibidores da ECA ou pacientes utilizando suplementos de K⁺ e uso de AINEs em pacientes que recebem inibidores do canal de Na⁺.
Usos terapêuticos: É raro utilizar estes fármacos como agentes únicos no tratamento de edema e hipertensão (por causa da leve natriurese que é induzida). Assim, preferencialmente são utilizados em combinação com outros diuréticos, sendo comercializados em uma combinação de dose fixa com uma tiazida: amilorida/hidroclorotiazida, triantereno/hidroclorotiazida. Ainda, a co-administração de um inibidor do canal de Na⁺ aumenta a resposta diurética e anti-hipertensiva da tiazida e dos diuréticos de alça, pois a capacidade dos inibidores do canal de Na⁺ em reduzir a excreção de K⁺ (por isso, poupadores) tende a contrabalancear os efeitos caliuréticos dos tiazídicos e diuréticos de alça, o que resulta em valores plasmáticos normais de K⁺.
REFERÊNCIAS[]
- GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
- MARTINS, Lisiane. Anotação da aula da Disciplina de Farmacologia. UNIVILLE. 21/08/2013.
- RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
- FUCHS, Flávio Danni; WANNMACHER, Lenita. Farmacologia Clínica: fundamentos da terapêutica racional. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.