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Ativação da Imunidade Adquirida

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'Editora: Ana Carolina Simoneti '

'Colaboradoras: Ana Laura Milhazes, Beatriz Cernescu, Gabrielly de Araújo e Sophia Martins Barbosa.'


IntroduçãoEditar

Complexo Principal de Histocompatibilidade (HLA/MHC)

A tarefa de exibir os antígenos dos micróbios ligados ás células, para o reconhecimento pelos Linfóticitos T, é executada por proteínas especializadas, que são codificadas por genes em um locus é designado complexo de histocompatilidade principal (MHC). O MHC foi descoberto como um amplo locus contendo genes altamente polimóficos que determinavam o resultado dos transplantes de tecidos entre indicíduos. De fato, as moléculas do MHC são componentes integrais dos ligantes que a maiorias das células T reconhece, porque os receptores de antígenos das células T são realmente específicos para os complexos dos antígenos peptídicos estranhos e as moléculas do próprio MHC.

MHC:

- Contém genes altamente polimórficos. São componentes integrais dos ligantes que a maioria das células T reconhece.

- Função: apresentação dos peptídeos ás células T.

Genes de histocompatilidade: genes responsáveis por produzirem proteínas transmembrânicas e que fazem com que um tecido enxertado seja semelhante aos próprios tecidos. Os genes que determinam o destino dos tecidos enxertados estão presentes em todas as espécies de mamíferos.

HLA/MHC:

Classe I: todas as células nucleadas (principalmente as proteínas que precisam ser recicladas).

Classe II: presentes principalmente sobre as superfícies dos macrófagos, dos linfócitos B e dos linfócitos T.

-As
MHC/HLA.jpg
moléculas do complexo de histocompatibilidade principal das classes I e II são únicas.

-O principal determinante da expressão da molécula do MHC na superfície celular é a taxa de transcrição.

-A transcrição de moléculas de classe I e II é independentemente regulada na mesma célula.


MOLÉCULAS DO MHC CLASSE I:

Formação: duas cadeias polipeptídicas separadas- uma cadeia alfa ou pesada, e uma cadeia beta.

Unem fragmentos de proteínas estranhas e formam complexos que possam ser apresentados e reconhecidos pelos linfócitos T.

• Separação da molécula em 4 domínios diferentes:

1. Domínio de ligação com peptídeo: corresponde ás cadeias alfa1 e alfa2, que interagem com os antígenos.

2. Domínio tipo imunoglobulina: corresponde ás cadeias alfa3 e beta1 (a ligação com o CD8 se faz com a parte não polimórfica da molécula de Classe I, umas das alças em projeção da cadeia alfa3).

3. Domínio transmembrânico: ancoragem da molécula á membrana plasmática.

4. Domínio citoplasmático: para envio das respostas á célula. Porção não conservada entre as diferentes moléculas do MHC Classe I.

MECANISMOS DE AÇÃO:Editar

O LT reconhece patógenos intracelulares (principalmente). Quando um vírus invade o organismo, este penetra no interior da célula através de um receptor específico, e assim insere seu material genético, associando este, com o da própria célula.

HLA I – Expressa:

• Proteínas próprias que foram alteradas e precisam ser recicladas

• Infecção (principalmente viral)
MHCII-TLR.jpg

Quando partes do patógeno são expressas no HLA I, “quem” faz o reconhecimento são os Linfócitos T citotóxicos. Há a presença de TCR (glicoproteínas da membrana) + duas proteínas acessórias, que emitem sinais para o LT citotóxico. As glicoproteínas acessórias são a CD3 e principalmente a CD8 , sendo a última exclusiva do LT citotóxico. No momento do encaixe das glicoproteínas de membrana no HLA tipo I, as células dendríticas também ligam seus próprios HLAs a essas glipoproteínas, a fim de adquirirem memória para as proteínas próprias.

Obs:

-Os receptores que não conseguem se encaixar efetivamente são eliminados no timo.

- Células que apresentam TCRs que se encaixam e assim permanecem, têm de ser eliminadas por seleção tímica, pois podem ser ativadas eternamente resultando em danos para o organismo.

Como citado acima, os MHC são separados em domínios, o domínio de ligação com os peptídeos, formam uma fenda de tamanho pequeno, que requer que os antígenos sejam metabolizados intracelularmente para produzir fragmentos que se encaixam á fenda e possam ser processados. Assim, o TCR foi projetado para se encaixar- como chave em uma fechadura- á parte do complexo de histocompatilidade principal que contém o fragmento do antígeno.

Os linfócitos T possuem dois subgrupos principais que diferem em sua capacidade de ligar-se a uma das duas classes MHCs.

1. O subgrupo de LT com uma molécula CD8 sobre a superfície pode ligar-se a moléculas da classe I MHC

2. O subgrupo de linfócitos T com uma molécula CD4 sobre a sua superfície pode ligar-se a moléculas da classe II do MHC Para que células T virgens se tornem ativadas é necessário que elas reconheçam, na superfície de uma célula apresentadora de antígeno profissional (APC), um fragmento peptídico estranho ligado a uma molécula de MHC própria. A ativação exige também a emissão simultânea de um sinal co-estimulatório pelas células apresentadoras de antígeno especializadas. As móléculas co-estimulatórias, encontradas na superfície das APCs, são denominadas moléculas B7 . O receptor para moléculas B7, denominado CD28, é encontrado na superfície de células T.

HLA tipo I: Expressa B7

TCR: Expressa CD28

B7 e CD28 se encaixam e sinalizam o núcleo para ser ativado. Depois dessa ativação secundária, é expresso um receptor regulatório: CTLA4, que se liga também ao B7 para regular essa atividade da célula. A ligação do complexo peptídeo MHC ao receptor de célula T (TCR) e a ligação de B7 a CD28, na célula T, dirigem a ativação e expansão de células T que encontraram o antígeno específico apresentado por uma APC. A ativação das células T virgens induz a expressão e secreção de IL-2, assim como a expressão de receptores de alta afinidade para IL-2 na superfície das células T antígeno-específicas. A união da IL-2 com o receptor de alta afinidade permite a progressão ao longo do ciclo celular. A ativação das células T causa também a expressão, na superfície celular da célula T, de uma molécula chamada CD40 ligante (CD154). Esta molécula se liga a CD40 na superfície das células B, ativando-as a expressarem B7 na sua superfície, o que conduz mais tarde, à resposta de célula T.

obs: A expressão de CD40 se dá por LB (principalmente) e LT.

LT auxiliar produz e secreta linfotoxinas:

-Perforinas: “furam” o patógeno resultando em inúmeros poros.
-Granzimas: entram por esses poros e invadem a célula, ativando caspases e nucleases que resultam em apoptose da célula alvo.

• A NK mata a célula mesmo sem o receptor HLA I, caso haja o receptor, a NK atua inativando-o. • Em uma infecção por vírus, o alvo é o LT auxiliar o qual intensifica a resposta do sistema imune. • RFA 1 (da célula nucleada) e ICAM 1 (do linfócito T citotóxico) fazem a adesão entre as duas células.

Assim, toda vez que uma célula é infectada por um vírus, ela produz um sinal para as células adjacentes, que por sua vez produzem e secretam interferon alfa e beta. As células que contém interferon interferem na modificação que o vírus causaria normalmente no núcleo dessas células; porém, atualmente, eles conseguem muitas vezes, inativar a ação do interferon.

1) CONTEXTO TECIDUALEditar

O macrófago fagocita o antígeno. No Complexo de Golgi há HLA, e na expressão, a fenda de ligação do HLA de classe II é relativamente maior, expressando peptídeos de estruturas que foram internalizadas. As células carregam um fragmento do antígeno para o LT auxiliar que estão na periferia dos linfonodos.

- CD3 E CD4: primeiro sinal para o LTa. - Expressam B7 e CD28: segundo sinal para o LTa. -Ligação entre B7 e CD40, sinais são emitidos, o LB deixa de produzir IgM e passa a produzir IgG.

2) CONTEXTO CIRCULANTEEditar

Os LB têm imunoglobulinas de superfície capazes de reconhecer variáveis epítopos. Quando há um reconhecimento de um patógeno, as estruturas acessórias sinalizam para que os linfócitos B internalizem o alvo (tanto o patógeno inteiro, como “pedaços” dele).

• O LT auxiliar depois da primeira e segunda sinalização passa a produzir citocinas (proteínas sinalizadoras), que sinalizam positivamente (ativando a resposta imune), ou negativamente (inibindo a resposta imune). O LTa ou produz citocinas do tipo 1 ou do tipo 2, separadamente.

• No contexto de bactérias e vírus: produz citocinas tipo I para melhor combate.


CITOCINAS TIPO 1:

• Interleucina 2 (IL-2): ativa proliferação LTa, LTc SECUNDARIAMENTE

• Interferon gama: aumenta acentuadamente o nível de expressão das moléculas de classe I

• Fator de necrose tumoral (TNF alfa)

CITOCINAS TIPO 2:

• Interleucina 4 (IL-4): prolifera LB, fazendo com que eles passem a produzir IgE

•Interleucina 5 (IL-5): proliferação e estimulação de LB e produção de aloanticorpos (citocinas nos transplantes)

• Interleucina 10 (IL-10): proliferação e estimulação de LB e produção de aloanticorpos (citocinas nos transplantes)

Obs: além do encaixe de TCR e HLA, o macrófago produz Interleucina 12 (IL-12) que sinaliza o LTa a produzir o tipo de interleucina necessária (através da citocina do tipo 1 ou tipo 2 )

Interleucina 2: fator de estimulação da proliferação de linfócitos -LB e LT (principalmente). A IL-2 normalmente é alvo de imunossupressores (rejeição á transplantes)

• INTERFERON gama: regula a própria célula (linfócito T auxiliar) a NÃO produzir citocinas do tipo 2 quando esta produz citocinas do tipo 1.

obs: a maioria dos tipos celulares expressa pouca ou nenhuma molécula de classe II, exceto quando expostas a altos níveis de IFN-gama. Em algumas células, outros mediadores, como o TNF serão necessários para agir como co-sinais para a indução. Essas células não têm probabilidade de apresentar antígenos aos linfócitos T CD4 exceto em circunstâncias incomuns.


Links Externos:Editar

http://www.usp.br/gmab/discip/zab1304/aula5.pdf

http://www.slideshare.net/labimuno/complexo-principal-de-histocompatibilidade-chp

http://www.youtube.com/watch?v=SN-rrvM7d5Y

http://www.youtube.com/watch?v=QU_edDJuRPg

http://www.youtube.com/watch?v=HYAmlmXfLuY

http://www.youtube.com/watch?v=wnHVJW8cmwU

Referências:Editar

  1. ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunonologia celular e molecular, 7a edição, Elsevier 2011
  2. IMUNOLOGIA MÉDICA Sttites, D.P.; Terr, A.I; Parslow, T Guanabara Koogan 10ª Ed 2004
  3. IMUNOLOGIA Roitt, I.Brostoff.J Male.D. Ed.Manole 6ª Edição 2003
  4. SIMONETI, Ana C.,  Anotações da aula da Disciplina de Imunologia. UNIVILLE

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