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Metabolismo de Fármacos - Introdução e Reação de Fase 1

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Metabolismo dos fármacos - Introdução e Reações Fase 1

editado por: Pâmella Kreling

EXPOSIÇÃO AOS XENOBIÓTICOS: - Definição: Xenobióticos são substâncias estranhas ao organismo. Maioria são lipofílicos  que, se não fossem metabolizados, podem acumular-se no organismo e causar toxicidade.

- Os xenobióticos lipofílicos (apolares) devem ficar mais polares a fim de serem eliminados. Ou seja, metabolismo diminui a lipossolubilidade.

- Contato: Através da exposição acidental ou intencional aos contaminantes ambientais, bem como através dos alimentos.

- Seres humanos desenvolveram mecanismos para eliminar rapidamente os xenobióticos, para que não se acumulem nos tecidos e causem danos.

- Os fármacos são considerados xenobióticos e muitos são amplamente metabolizados pelos seres humanos. Envolve as mesmas vais enzimáticas e os mesmos sistemas de transporte utilizados no metabolismo normal dos componentes da dieta, pois muitos fármacos são derivados de substâncias químicas encontradas nos vegetais. Embora seja benéfica na maioria dos casos, essa capacidade de metabolizar xenobióticos torna o desenvolvimento de fármacos muito demorado e caro devido:

  • Às variações individuais na capacidade dos seres humanos de metabolizarem os fármacos;

  • Às interações medicamentosas;

  • À ativação metabólica das substâncias químicas em derivados tóxicos e carcinogênicos;

  • Às diferenças entre as espécies no que se refere à pressão das enzimas que metabolizam os fármacos e, deste modo, limitam o uso dos modelos animais para testar fármacos de modo a prever seus efeitos nos seres humanos.

- Xenobióticos estão sujeitos a um ou vários processos metabólitos que constituem a OXIDAÇÃO DE FASE 1 e a CONJUGAÇÃO DE FASE 2. Mecanismo: converter compostos hidrofóbicos em hidrofílicos (para que possam ser eliminados pela urina ou bile). O metabolismo também diminui a atividade biológica do fármaco e está associado ao seu tempo de meia-vida.

- Paradoxo: As mesmas enzimas usadas para o metabolismo de xenobióticos, também podem converter alguns compostos químicos em metabólitos tóxicos e carcinogênicos altamente reativos. As substâncias químicas  que podem ser convertidas pelo metabolismo xenobiótico em derivados capazes de causar câncer são conhecidas como carcinógenos.

- Ausência do metabolismo: Fármacos hidrofóbicos (apresentam facilidade de pentrar na célula atravessando as camadas lipídicas duplas) poderiam acumular-se na gordura e nas camadas fosfolipídicas duplas das membranas celulares.

- Os metabólitos podem ter ação semelhante às do fármaco original.

Ex.: benzodiazepínicos

- Metabólitos ativos de longa duração.

Ex.: flurazepam (meia-vida: 1 hora), desmetilflurazepam (60 horas)

- Metabólitos podem ser tóxicos.

Ex.: hepatotoxicidade do paracetamol (N-acetil-benzoquinoneimina)

FASES DE METABOLISMO  DOS FÁRMACOS

Enzimas agrupadas metabolizadoras realizam:

-Reações da fase 1, catabólicas (oxidação, redução ou reações hidrolíticas)

               ou

-Reações da fase 2 , anabólicas (catalizam a conjugação do substrato - produto da fase 1)

As enzimas da fase 1 :

Geralmente resultam na inativação do fármaco (impedindo que este se ligue no seu receptor-alvo), mas em alguns casos (por hidrólise de uma ligação éster ou amida) resulta na bioativação do fármaco. Os fármacos inativos que são metabolizados a um composto ativo são chamados de pró-fármacos.

Introduzem ou expõe grupos funcionais como  -OH, -COOH, -SH, -O- ou NH2, aumentando muito pouco a hidrossolubilidade do fármaco, mas alterando profundamente suas propriedades biológicas (modificando o fármaco).

As enzimas da fase 2:

Facilitam a eliminação dos fármacos e a inativação dos metabólitos eletrofílicos potencialmente tóxicos produzidos pela oxidação. Produzem metabólitos mais hidrossolúveis, com maior peso molecular e maior polaridade, facilitando a eliminação do fármaco pelos tecidos, por transportadores de efluxo. Adicionam substâncias hidrofílicas (grupamento metila, glutationa, ácido glicurônico, sulfato, grupo acetila, por ligação covalente) ao grupamento funcional do derivado de fase 1 ou do fármaco (paracetamol pode ir direto para a fase 2). Dependem de que o substrato (fármaco) tenha átomos de oxigênio (grupos hidroxila ou epóxido), nitrogênio e enxofre, que funcionam como locais aceptores para uma molécula hidrofílica.

LOCAIS DE METABOLISMO DOS FÁRMACOS

Maioria  nos tecidos do Trato Gastrointestinal (fígado e intestino delgado e grosso).

-Local inicial do metabolismo (ou metabolismo de primeira passagem) do fármaco administrado por via oral: células epiteliais do trato GI. Depois são absorvidos pelo intestino e entram na circulação (da veia) porta para sua primeira passagem no fígado ("usina de depuração metabólica" dos componentes endógenos - colesterol, hormônios esteroides, ácidos graxos e proteínas- e xenobióticos ), onde o metabolismo pode ser significativo. A parte do fármaco que 'escapa' desse percurso, será inativado depois pelo metabolismo resultante das passagens subsequentes no fígado.

-Local inicial do metabolismo dos fármacos administrados por aerossóis: tecidos da mucosa nasal e dos pulmões.

-Localização da enzimas metabólicas dentro das células: As enzimas da fase 1 (e algumas da fase 2, como UDP- GLICURONILTRANSFERASE [UGT] ) são encontradas no retículo endoplasmático. As enzimas de fase 2 são encontradas no citosol.

-Os fármacos que não são amplamente metabolizados permanecem no organismo por mais tempo e seus perfis farmacocinéticos mostram meias-vidas de eliminação muito mais longas do que os compostos que são rapidamente metabolizados.

-Os hepatócitos, que constituem mais de 90% das células hepáticas, são responsáveis pelo metabolismo da maioria dos fármacos e podem produzir substratos conjugados que também podem ser transportados pela membrana dos canalículos biliares para a bile, sendo eliminados no intestino ou direto na corrente sanguínea.

ENZIMAS DAS REAÇÕES DE FASE 1 : ENZIMAS DO CYP, FMOS E ENZIMAS HIDROLÍTICAS

A superfamília do citrocomo P-450, os CYPs:          

As enzimas do CYP são responsáveis por metabolizar a grande maioria dos fármacos terapêuticos. Constituem uma superfamília de enzimas (com mais de 50 enzimas específicas) das quais todas contém uma molécula de heme ligada de forma não covalente à cadeia de polipeptídeos.

O heme é a unidade de ligação do oxigênio presente na hemoglobina, contém um átomo de ferro em uma estrutura de carboidrato, sendo responsável por ligar o oxigênio aos locais ativos do CYP como parte do ciclo catalítico dessas enzimas.

A enzimas do CYP usam O2 e o H+ para realizar a oxidação dos substratos. O metabolismo de um substrato pelo CYP consome uma molécula de oxigênio molecular e produz um substrato oxidado e uma molécula de água como subprodutos.  Dependendo do tipo de substrato, essa relação pode ser desproporcional, e há mais consumo de O2, formando oxigênio ativado (O2-), que pode aumentar o estresse oxidativo e causar doenças como a cirrose hepática.

Entre as diversas reações efetuadas pelas enzimas do CYP, estão a N-desalquilação, a O-desalquilação, a hidroxilação aromática, a N-oxidação, a S-oxidação, a desaminação e a desalogenação.

As enzimas do CYP estão envolvidas no metabolismo dos componente dietéticos e substâncias xenobióticas, assim como na síntese dos compostos endógenos (como esteroides) e na produção dos ácidos biliares a partir do colesterol.

Uma única enzima do CYP pode metabolizar muitos compostos estruturalmente diferentes, e um único composto também pode ser metabolizado por várias enzimas do CYP. Essa característica incomum de superposição ampla das especificidades pelos substratos das enzimas do CYP é um dos fatores responsáveis pelas interações entre os fármacos. Quando dois fármacos administrados simultaneamente são metabolizados pela mesma enzima do CYP, eles competem pela ligação do local ativo da enzima. Isso pode resultar na inibição do metabolismo de um ou dos dois fármacos, resultando em níveis plasmáticos altos. Se os fármacos tiverem índices terapêuticos restritos, os níveis séricos altos podem causar efeitos tóxicos indesejáveis. As interações farmacológicas estão entre as principais causas das reações adversas aos fármacos. Por essa razão, é importante determinar a especificidade da enzima do CYP que metaboliza determinado fármaco e evitar a administração simultânea de outros fármacos que sejam metabolizados pela mesmo enzima (exemplo: uma estatina com um antifúngico. Neste caso a estatina 'perde' e se acumula no organismo, provocando efeito colateral no fígado e músculo). Alguns fármacos também podem inibir as enzimas do CYP, independentemente de serem substratos para determinada enzima (exemplo: cetoconazol  inibe CYP3A4. A varfarina depende dessa enzima para ser metabolizada. Se os dois compostos  forem administrados juntos, a varfina vai se acumular e provocar sangramento). Outros fármacos são indutores das enzimas do CYP, que podem induzir não apenas seu próprio metabolismo, como também o metabolismo de outros fármacos administrados simultaneamente (exemplo: hormônios esteroides aumenta atividade da CYP3A4, acelerando o metabolismo de fármacos e diminuindo seus efeitos terapêuticos) . O metabolismo dos fármacos também pode ser influenciado pela dieta. Os inibidores e os indutores das enzimas do CYP são encontrados comumente nos alimentos (como suco de pomelo) e, em alguns casos, podem influenciar a toxicidade e a eficácia de um fármaco.

As enzimas do CYP são denominadas pela raiz CYP seguida de um número para designar família, uma letra para descrever a subfamília e outro número para assinalar o tipo de CYP. Assim, CYP3A4 pertence à família 3, à subfamília A e ao gene número 4.

Um pequeno número de CYPs pertencentes às famílias 1 e 3 está envolvido no metabolismo de xenobióticos. Como uma única enzima pode metabolizar diversos compostos, essas enzimas podem, em conjunto, metabolizar inúmeros fármacos. Nos seres humanos são conhecidas 12 enzimas do CYP. Existem grandes diferenças nos níveis de expressão de cada CYP entre os indivíduos.

O fígado contém as maiores quantidades de enzimas do CYP metabolizadoras de xenobióticos, assegurando a eficiência do metabolismo de primeira passagem dos fármacos. Elas também estão expressas em todo o trato GI e em quantidades menores no pulmão, nos rins e até no SNC.

As enzimas do CYP mais ativas no metabolismo dos fármacos pertencem às subfamílias CYP2C, CYP2D e CYP3A. A CYP3A4 é a enzima expressa mais abundante e está envolvida no metabolismo de mais de 50% dos fármacos usados na prática clínica.

MONOXIGENASES QUE CONTÉM FLAVINA (FMOS)

Constituem uma superfamília de enzimas da fase 1 que estão envolvidas no metabolismo dos fármacos. As FMOS estão expressas predominantemente no fígado e ligadas ao retículo endoplasmático, local que favorece a interação e o metabolismo dos substratos farmacológicos hidrofóbicos. Existem seis famílias de FMOS, das quais a FMO3 é a mais abundante no fígado, sendo capaz de metabolizar (inativar)  a nicotina os antagonistas dos receptores H2 (cimetidina e ranitidina), os antipsicóticos (clozapina) e os antieméticos (itoprida).  As FMOS parecem contribuir pouco para o metabolismo dos fármacos, e quase sempre produzem metabólitos benignos. Ao contrário das enzimas do CYP, as FMOS não são inibidas ou induzidas facilmente, não estando envolvidas nas interações medicamentosas.  

ENZIMAS HIDROLÍTICAS

São responsáveis pela hidrólise dos epóxidos (compostos eletrofílicos altamente reativos, que podem ligar-se aos nucleofílicos celulares encontrados nas proteínas, no RNA e no DNA, acarretando toxicidade e transformação celulares)  produzidos pelas enzimas do CYP.

Duas formas:

-Epóxido hidrolase solúvel (sEH), que está espresso no citossol.

-Epóxido hidrolase microssômica (mEH), localizada na membrana do retículo endoplamático.

Esses epóxidos hidrolases participam da desativação dos metabólitos tóxicos gerados pelas enzimas do CYP.

Exemplo: Associação de carbamazepina e ácido valproico (ambos anticonvulsivantes). A carbamazepina é um pró-fármaco que é convertido  pela enzima do CYP para 10,11-epóxido carbamazepina (metabólito ativo). Esse metabólito é hidrolisado pela mEH. O ácido valproico inibe a mEH, aumentando a concentração do metabólito ativo e causando efeitos adversos, através dessa interação farmacológica.

Carboxilesterase: Constituem uma superfamília de enzimas que catalisam a hidrólise das substâncias químicas que contenham éster e amida. Estas enzimas são encontradas no retículo endoplasmático e no citosol de muitos tipos celulares e estão envolvidas na detoxificação ou ativação metabólica de vários fármacos, tóxicos ambientais e carcinógenos.

Ex.: pró-fármaco quimioterápico irinoteca.

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