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Diuréticos (introdução, diuréticos inibidores da anidrase carbônica e diuréticos de alça)

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Editora: Pâmella Caroline Kreling. 

Colaboradores: João Francisco Petry, Lisiane Martins, Mariana Ribeiro e Silva, Amanda Lewandowski da Silva e Giovani Carvalho.

Os rins recebem cerca de 25% (1/4) do débito cardíaco, dos quais 99% são reabsorvidos por esse órgão para voltar à circulação sanguínea e 1% do filtrado pelos rins é eliminado. Além disso, há ainda as substâncias que são secretadas dos capilares peritubulares diretamente nos túbulos renais.

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Sistema renal - fonte: aula farmacologia UNIVILLE - professora Daniela Delwing de Lima

Mecanismo de transporte epitelial renallEditar

As substâncias que chegam ou passam pelos rins são transportadas através de suas células epiteliais por diversos mecanismos (seja por transporte ativo ou passivo), enumeradas a seguir (acompanhar a imagem pelos números):

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Modelos de transportes renais. Fonte: aula farmacologia UNIVILLE - professora Daniela Delwing de Lima

1- Fluxo de soluto convectivo (dragagem de solvente): Quando a água sofre transporte através da membrana renal, ela leva consigo algumas moléculas de soluto. Transporte passivo, portanto não há gasto de energia.

2- Difusão simples: Esse transporte acontece com substâncias lipossolúveis, as quais atravessam a membrana glicolipídica com facilidade. Transporte passivo, portanto não há gasto de energia.

3- Difusão mediada por canais: Nesse tipo de transporte, as proteínas integrais atuam como canais iônicos, realizando o transporte de íons, substâncias não lipossolúveis, como Na+, K+ e Cl- a favor do seu gradiente de concentração (do mais concentrado para o menos concentrado). Transporte passivo, portanto não há gasto de energia.

4- Difusão mediada por transportador (facilitada, uniporte): As moléculas polares maiores, como a glicose, não conseguem atravessar a membrana facilmente. Assim, elas dependem de proteínas integrais atuando como proteínas transportadoras. Transporte passivo, portanto não há gasto de energia.

5- Transporte mediado por ATP: Nessa situação, substâncias utilizam a energia da hidrólise do ATP (portando transporte ativo) para serem transportadas. Exemplo: Na+/ K+ ATPase.

6- Simporte (co-transporte): Algumas substâncias, para serem transportadas, recebem energia (gasto de energia, portando transporte ativo) proveniente do gradiente de concentração de outra substância. Neste caso, ambas substâncias sofrem transporte para o mesmo lado da membrana. Principal íon envolvido é o Na+. Exemplo: Co-transportador Na+/Glicose, no qual o Na+ fornece energia para a glicose.

7- Antiporte (contratransporte): Esse transporte se assemelha ao item 6, porém nesse exemplo as duas substâncias envolvidas são transportadas para lados opostos da membrana (uma substância vai para o espaço intracelular, e a outra para o extracelular). Exemplo: Na+/H+, no qual o Na+ fornece energia para o H+.

Modelo geral do transporte tubular renalEditar

 O sódio pode sofrer transporte por diversos caminhos nos rins, podendo também possibilitar o transporte de outras substâncias:                                                                                                                   

 Na membrana basolateral dos túbulos renais, o sódio é transportado pela bomba Na+/K+/ATPase, no qual 3 Na+ se encaminham para o espaço intersticial e 2 K+ vão para dentro da célula. Esse processo retira Na+ de dentro da célula contra seu gradiente de concentração, gastando energia.       

Na membrana luminal, o sódio sofre três diferentes tipos de transportes: 1-Difusão do sódio por canais de Na+: O Na+ tem alta concentração no lúmen, então por diferença de concentração e elétrica, sofre difusão. 2- Co-transporte: Neste transporte, o sódio passa para dentro da célula e leva junto glicose, aminoácido ou fosfato. Esse processo aumenta a concentração dos substratos dentro da célula, fazendo com que um gradiente de concentração seja gerado para levar essas substâncias, posteriormente, para o líquido peritubular. 3-Antiportadores: Sódio é transportado para dentro da célula e o hidrogênio para o lúmen.

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Transporte de substâncias. Fonte: aula farmacologia UNIVILLE - professora Daniela Delwing de Lima.

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<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">Depois desses transportes, a concentração de sódio e de outros solutos no espaço intercelular aumenta, fazendo com que a pressão osmótica nesse espaço também aumente. Isso faz com que a água seja transportada do lúmen para o espaço intercelular, por vias transcelular e paracelular, através de canais aquosos presentes no espaço luminal e basolateral. Esse fluxo de massa de água transporta alguns solutos pelo processo de dragagem (já explicado anteriormente).                                                                                                                               </p>

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<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">O movimento da água para o espaço intercelular concentra solutos no líquido tubular, aumentando o gradiente de concentração. Com isso, os solutos podem ir para o espaço intercelular ou ficar no lúmen (sendo assim eliminados com a urina). O acúmulo de água e solutos no espaço intercelular aumenta a pressão hidrostática nessa região e no espaço intersticial, fazendo com que essas pressões fiquem maiores que a dos capilares peritubulares. Então, a água e solutos vão para o capilar peritubular (pois tem menor pressão), depois para a renal, retornando para a corrente sanguínea. </p>

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Mecanismo de secreção de moléculas orgânicasEditar

Algumas substâncias penetram no túbulo renal por filtração, como as substâncias que não estão ligadas a proteínas; ou por secreção, como ácidos e bases orgânicas. No túbulo proximal ocorrem os sistemas de transporte para ácidos e bases orgânicas.                                                                                                                             

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Transporte de ácidos e bases orgânicas.Fonte: aula farmacologia UNIVILLE – professora Daniela Delwing de Lima.

Na imagem ao lado, pode-se observar o transporte de ácidos orgânicos à esquerda. Nesse transporte, os ácidos entram na célula pela membrana basolateral por meio do antiporte com o αKG-2, que sai da célula. Posteriormente, por difusão facilitada, o ácido sai da célula e vai para o lúmen. Já a imagem à direita, mostra o transporte das bases orgânicas. Nesse, as bases entram na célula por difusão facilitada e passam para o lúmen por antiporte com H+ (que entra na célula).

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Diuréticos Editar

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">Os diuréticos são fármacos usados no tratamento da hipertensão arterial. Eles atuam nos rins, aumentando a velocidade do fluxo de urina (aumentando assim a eliminação de líquidos) e aumentando a taxa de excreção de sódio (função da natriurese). O último efeito é relacionado com a função de sódio de regular o volume dos líquidos extracelulares, então quando maior a eliminação de sódio, maior será a perda de água por esses túbulos.                 </p>

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">Além desses efeitos, os diuréticos também modificam o processamento renal de cátions e ânions: a eliminação do Na+ leva a consequente eliminação da água e do ânion cloro; Ca+2, K+, Mg+2 e fosfato também são eliminados junto, porém esse efeito não é benéfico.                  </p>

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">Os principais diuréticos atuam sobre o ramo ascendente da alça de Henle, início do túbulo distal e túbulos e ductos coletores.</p>

Classe dos Inibidores da Anidrase CarbônicaEditar

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">Exemplos: acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida.</p>

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">Atuam no túbulo proximal sob a enzima anidrase carbônica, inibindo a reabsorção de bicarbonato de sódio (NaHCO3) e a secreção de ácido. Dessa forma, pelo aumento de eliminação de bicarbonato, aumentam o pH urinário e podem gerar acidose metabólica.                                                    </p>

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify"> Essa classe também aumenta a excreção de K+ por diversos mecanismos: 1- O aumento da concentração de sódio no túbulo distal faz com que o Na+ seja reabsorvido e torne o lúmen negativo; com isso, o K+ é eliminado para anular a negatividade. 2- Pelo aumento da secreção de K+ dependente do fluxo no ducto coletor. 3- Através do eixo renina-angiotensina-aldosterona, onde há reabsorção de Na+ e eliminação de K+. Além disso, os Inibidores da Anidrase Carbônica aumentam a excreção de fosfato, porém não interferem (ou interferem pouco) na perda de cálcio e magnésio.                                     </p>

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">As reações tóxicas dessa classe são raras, porém acontecem. Os derivados da sulfonamida causam como efeito tóxico: depressão da medula óssea, toxicidade cutânea, lesão renal e reações alérgicas. Em altas doses podem causar sonolência e parestesia (reação cutânea alterada).</p>

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">Entre os efeitos adversos da classe, pode-se citar os efeitos secundários causados à alcalinização da urina e à acidose metabólica; além de desvio de amônia (da urina para a corrente sanguínea, pois o pH alcalino urinário favorece a reabsorção de amônia), formação de cálculos (sais de fosfato de cálcio, também favorecidos pelo pH básico da urina), agravamento da acidose respiratória ou metabólica, queda da taxa de excreção urinária de bases orgânicas fracas (em função do pH alcalino).                </p>

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">Essa classe é contra-indicada para pacientes com cirrose hepática, pois essa enfermidade não permite que  haja um efetivo metabolismo da amônia, gerando hiperamonemia e consequente aumento de amônia no sangue. Pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica também devem evitar o uso da classe, pois na DPOC há retenção de CO2, podendo aumentar a acidose. O uso dessa classe pode ser combinada com outros diuréticos, porém o uso prolongado dos Inibidores da Anidrase Carbônica pode gerar acidose metabólica.</p>

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Mecanismo de ação dos diuréticos inibidores da anidrase carbônica. Fonte: aula farmacologia UNIVILLE – professora Daniela Delwing de Lima.

 Mecanismo de ação: Esta imagem mostra dois efeitos renais dos inibidores da anidrase carbônica. Esse diurético faz com que o HCO3 não seja absorvido (sendo assim eliminado) e que o H+ seja secretado. Na inibição mostrada mais a direita da figura, o diurético impede que o bicarbonato seja formado e reabsorvido por simporte com o K+ e antiporte com o Na+ e Cl-. Já na inibição mostrada mais a esquerda da figura, há condensação do HCO3- com o H+ para formar ácido carbônico (H2CO3), onde o diurético impede a dissociação deste em àgua (que seria eliminada) e CO2 (que sofreria difusão pela membrana luminal para entrar na célula e formar ácido carbônico). Na membrana basolateral a bomba diminui a concentração do sódio intracelular, criando gradiente de concentração para o Na+. Esse gradiente promove a difusão do Na+ na membrana luminal pelo antitransportador Na+/H+, que faz o sódio entrar na célula e o hidrogênio sair e ser eliminado.

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Classe dos Diuréticos de alça (inibidores do simporte do Na+/K+/2Cl-Editar

<p class="MsoNormal">Exemplos: Furosemida, Bumetanida, Ácido etacrínico, Torsemida.</p>

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">No túbulo proximal, há reabsorção de 65% do sódio, porém os diuréticos que agem nesse local tendem a ser menos potente pois o sódio que foi rejeitado no túbulo proximal ainda tem chance de ser reabsorvido depois na alça de Henle. Dessa forma, os diuréticos de alça, os quais atuam no ramo ascendente espesso da alça de Henle, são mais potentes que as outras classes, como inibidores na anidrase carbônica (pois estes agem no túbulo proximal). Já outros diuréticos que atuam depois da alça de Henle também têm sua eficácia limitada. Fatores que comprovam a eficácia dos diuréticos de alça: eles impedem a reabsorção, no ramo ascendente espesso, de 25% do sódio filtrado; segmentos do néfron após o ramo espesso não têm capacidade de reabsorção, de modo que o sódio será diretamente eliminado na urina.</p>

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Mecanismo de ação dos diuréticos de alça. Fonte: aula farmacologia UNIVILLE – professora Daniela Delwing de Lima.

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">Mecanismo de ação: Inibem a atividade do simportador Na+/K+/2Cl-. Podemos observar, na figura ao lado, alguns mecanismos renais e a atuação do diurético. A bomba Na+/K+/ATPase é responsável pelo gradiente de concentração gerado que aumenta a concentração do sódio no lúmen e diminui a concentração de sódio na célula tubular. Assim, o sódio sofre difusão para a célula através do simtransportador Na+/K+/2Cl-. Posteriormente a esse transporte, o Cl- sai da célula através da membrana basolateral pelos canais de Cl-. Isso faz com que a célula perca carga negativa, gerando despolarização. O K+ vai da célula para o lúmen por difusão, hiperpolarizando a membrana luminal. Essa diferença de carga gera um potencial transepitelial positivo no lúmen (lúmen fica positivo), facilitando, assim, o transporte dos íons positivos Na+,Ca+2e  Mg+2 por via paracelular para o espaço intersticial (para anular essa positividade).  A classe dos diuréticos de alça se ligam ao canal de cloreto do simportador Na+/K+/2Cl-, inibindo a reabsorção desses íons. Isso anula o potencial transepitelial, fazendo com que esses fármacos levem a perda de Ca+2e  Mg+2, que normalmente seriam reabsorvidos (logo, a perda desses íons não é benéfica).</p>

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">Efeitos na excreção urinária: Essa classe de diuréticos aumenta a excreção de ácidos, Na+, Cl-, Ca+2 e Mg+2. Além desses, diminui a excreção de K+ por 3 motivos (semelhantes à classe dos inibidores na anidrase carbônica): 1- O aumento da concentração de sódio no túbulo distal faz com que o Na+ seja reabsorvido e torne o lúmen negativo; com isso, o K+ é eliminado para anular a negatividade. 2- Pelo aumento da secreção de K+ dependente do fluxo no ducto coletor. 3- Através do eixo renina-angiotensina-aldosterona, onde há reabsorção de Na+ e eliminação de K+. A furosemida, apesar de ser um diurético de alça, é derivada da sulfonamida e inibe também a anidrase carbônica (porém de forma mais fraca); dessa forma, ela atua no túbulo proximal e ramo ascendente da alça de Henle, aumentando a excreção de bicarbonato e fosfato.</p>

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">Efeitos agudos: aumenta a excreção do ácido úrico, pois o diurético compete com o sistema de transporte de ácidos orgânicos no túbulo proximal, diminuindo a secreção tubular de ácido úrico.  Porém, a administração crônica do fármaco diminui a excreção do ácido úrico, podendo gerar uma hiperurecemia pela diminuição do volume plasmático e filtração, o que favorece a reabsorção tubular proximal do ácido.</p>

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">Antiinflamatórios não esteroidais atenuam a resposta do diurético, pois diminuem a formação de prostaglandinas renais. Ao inibir as prostaglandinas, diminui a vasodilatação renal, levando a uma retenção renal de sódio.</p>

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">Absorção e eliminação: Como os diuréticos de alça estão ligados às proteínas plasmáticas, eles têm uma filtração limitada. Por isso, são secretados pelo sistema de transportadores de ácidos orgânicos no túbulo proximal. A probenecida (que inibe a reabsorção tubular proximal de ácido úrico e é secretada por sistema de transportador de ácido orgânico) compete com a furosemida pelo mesmo transportador, diminuindo assim o efeito diurético da furosemida.                                                                                                                                                                                             -A Furosemida tem uma biodisponibilidade oral de 60% (variando de 10% a 100%); é excretada conjugada com ácido glicurônico e 65% de forma inalterada; pacientes com doença renal têm a meia vida da furosemida aumentada, prolongando sua duração.                                                                                                                                                                   - Bumetanida e Torsemida: Biodisponibilidade oral elevada (vantagem); metabolismo hepático significativo (portanto uma hepatopatia aumenta a meia vida e duração do fármaco); possuem meia vida de eliminação curta (necessárias doses de mais que uma vez ao dia), porém a torsemida é exceção (pois tem meia vida mais longa).</p>

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<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">Toxicidade e efeitos adversos: Os diuréticos de alça causam anormalidades no equilíbrio hidroeletrolítico, hiponatremia e/ou depleção de volume (hipotensão, diminuição da taxa de filtração glomerular e colapso circulatório), aumenta excreção de potássio (gerando hipotassemia) e hidrogênio (gerando alcalose). A hipopotassemia faz com que seja necessária a suplementação de potássio ou associação com diuréticos poupadores de potássio; além disso, a hipopotassemia causa arritmias cardíacas em pacientes que usam glicosídeos cardíacos, pois estes atuam na bomba Na+/K+/ATPase (na parte do sítio de ligação do potássio), diminuindo ainda menos a ação do potássio. Esses diuréticos também podem causar hipomagnesemia (dando também arritmias cardíacas) e hipocalcemia (causando tetania, porém raramente isso ocorre). Além disso geram hiperuricemia (causando gota), hiperglicemia, aumento de LDL, aumento de triglicerídeos e diminuição de HDL. Também podem causar erupções cutâneas, fotossensibilidade, parestesias, depressão da medula óssea e distúrbios gastrintestinais.                                                                   Ototoxicidade: Ocorre quando o fármaco é usado por via venosa, causando zumbido, surdez, vertigem e comprometimento auditivo. O diurético de alça ácido etacrínico gera essa ototoxicidade, sendo escolhido como última opção dessa classe.</p>

Links Externos:Editar

http://www.youtube.com/watch?v=dVn1xUn7-4U

http://www.youtube.com/watch?v=K4CWpb0b_r8

Referência bibliográfica:Editar

1. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As bases farmacológicas da terapêutica. 12 Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012. 

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">2. KRELING, Pâmella Caroline. Anotações da aula da Disciplina de Farmacologia. UNIVILLE.</p>

<p class="MsoNormal" style="text-align:justify">3.RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.</p>

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