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Farmacocinética - Modelos cinéticos - Compartimentos

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Editor: Giovani Meneguzzi de Carvalho

Colaboradores: Amanda Lewandowski da Silva, Mariana Ribeiro, Lisiane Martins, João Francisco Petry e Pâmella Kreling

Metabolismo de Primeira PassagemEditar

Refere-se ao metabolismo que a droga sofre antes de atingir a circulação sistêmica. A passagem do fármaco pelo organismo o degrada devido a ação de enzimas estomacais e intestinais, além de sua passagem pelo fígado. Deste modo a disponibilidade do fármaco diminui e a fração que chega na circulação sistêmica intacta é dita como biodisponibilidade.


FarmacocinéticaEditar

É a resposta do organismo ao fármaco. Isto reflete as alterações na concentração do fármaco em relação à dose administrada. Os parâmetros que influenciam na disposição do medicamento são: Depuração, Volume de distribuição, Meia vida de eliminação e Biodisponibilidade.

Depuração: Editar

Um sinônimo pode ser remoção. É a quantidade de fármaco (em volume de plasma) que está sendo eliminada do organismo por unidade de tempo. Assim, a depuração relaciona a velocidade de eliminação e a concentração plasmática do fármaco.

Estado de equilíbrio é quando a taxa de eliminação é igual a taxa administração de um fármaco, desta forma a biodisponibilidade é total. Atinge-se 94% (um valor que já é satisfatório) desse estado após quatro meias vidas (t1/2) durante a administração continua do medicamento. Durante a primeira administração se tem 100% de concentração do fármaco, depois de sofrida a meia vida, elimina-se 50%. Na segunda dose haverá 150% de concentração (100 da dose administrada e 50 da dose restante), após ocorrida a meia vida haverá 75% de concentração do fármaco no organismo. Após a quarta administração já existirá 100% de concentração do medicamento no organismo e mais 100% da dose, ocorrerá a meia vida e 100% de concentração é eliminada restando 100%.

Estado de equilíbrio
Dose  Quantidade de Fármaco no Organismo Quantidade de Fármaco Eliminado (meia-vida)
1 100% 50%
2 150% (100 dasegunda dose e 50 da primeira) 75%
3 175% 87,5%
4 187,5% 93,75%

Volume de Distribuição:Editar

“É o volume de líquido que seria necessário para conter todo o fármaco presente no corpo na mesma concentração dosada no plasma.” Ele é diretamente proporcional a concentração de fármaco no corpo e inversamente proporcional a concentração de fármaco no sangue.

Os principais compartimentos para os quais os fármacos se distribuem são: plasma (5%), líquido intersticial (16%), líquido intracelular (35%), líquido transcelular (2%) e gordura (20%). Quando um fármaco não é lipossolúvel (polar) ele fica confinado no plasma ou líquido intersticial, justamente por não conseguir atravessar as paredes dos capilares. Já os fármacos lipossolúveis (apolares) chegam a todos os compartimentos e podem ser acumulados no tecido adiposo.

Deste modo, conclui-se que quanto maior a solubilidade de um fármaco maior será o seu volume de distribuição. E para fármacos que se ligam muito a proteínas plasmáticas, menor será o volume de distribuição, uma vez que estarão “aprisionadas” no sangue e devido à ligação não atravessarão a parede do vaso.

O volume de distribuição depende: da ligação do fármaco aos locais receptores; dos níveis de proteínas plasmáticas e teciduais (quanto menor este nível, maior será o transporte de fármaco livre); coeficiente de distribuição do tecido adiposo (quanto  maior este coeficiente maior será o volume de distribuição); acúmulo em tecidos pouco irrigados (quanto menor o acúmulo maior o volume de distribuição). Além disso, o volume de distribuição pode variar com a idade, composição corporal e doenças. Por exemplo, devido a perda de albumina por cirrose, assim o fármaco fica mais livre, agindo por mais tempo.


Exemplo dado em sala: DIGOXINA

É um fármaco utilizado na insuficiência cardíaca e atua aumentando a força de contração. Por ser altamente lipossolúvel, o fármaco se distribui muito para músculos, tecido adiposo e Na+K+ - ATPase, já sua quantidade no plasma é pequena.

Varfarina e Cloroquina:

Outros exemplos dados em sala: VARFARINA é um anticoagulante oral e tem um baixo volume de distribuição. Assim, apresenta-se bastante ligado a proteínas plasmáticas e pouca quantidade nos tecidos. CLOROQUINA é um fármaco antimalárico que quase não se liga a proteínas e, portanto, uma quantidade muito pequena é encontrada no plasma. Como seu volume de distribuição é alto e seu transporte também  é alto, o fármaco se acumula no tecido (retina).

Meia Vida (T1/2):Editar

É o tempo necessário para a concentração do fármaco cair 50 %. Normalmente, é o tempo de administração entre as doses de um medicamento (de oito em oito horas; quatro em quatro).

Para um paciente com insuficiência renal crônica a depuração está diminuída, sendo assim a concentração do fármaco permanece elevada por mais tempo. Tempo da meia vida é maior.

Para um fármaco como o DIAZEPAN, medicamento tranquilizante e ansiolítico, lipofílico, que se acumula no tecido adiposo e que tem um elevado volume de distribuição. Tempo da meia vida é maior, já que a longo prazo há um aumento de sua concentração no plasma.

Portanto, T1/2 é diretamente proporcional ao volume de distribuição e inversamente proporcional a depuração. 

Cinética de Primeira Ordem:Editar

É quando a velocidade de desaparecimento de um fármaco é exponencial. Uma fração constante é eliminada por uma unidade de tempo, ou seja, 50% são sempre eliminados. Este tipo de eliminação depende da concentração plasmática, pois com o aumento da administração do medicamento, mais fármaco será eliminado. Continua-se eliminando 50%, mas este 50% representa um valor maior.

Cinética de Ordem Zero ou de Saturação:Editar

IMG 3434.jpg

Cinética de ordem zero. Fonte: RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

Este tipo de cinética difere da anterior, pois não segue um padrão exponencial de eliminação. Inicialmente é linear, pois o fármaco é removido a uma quantidade fixa, a qual não depende da concentração plasmática. Ou seja, se a dose aumentar não aumenta a eliminação. Isto ocorre com o etanol, a fenitoína (anticonvulsivante) e o salicilato.

Pode-se explicar a cinética de ordem 0 pela saturação da enzima que metaboliza a substancia. Por exemplo, no caso do etanol, a enzima álcool desidrogenase atinge seu funcionamento máximo/velocidade de oxidação em baixas concentrações do etanol. Se a concentração ingerida for maior que a oxidada haverá acúmulo de álcool no sangue. Assim, a dose tem um efeito muito importante na duração da ação do medicamento já que uma quantidade constante é eliminada.

Fatores importantes a serem considerados para a cinética de saturação:Editar

  1. Neste caso, portanto, a concentração plasmática no estado de equilíbrio é diretamente proporcional a dose.

  2. A velocidade de queda da concentração plasmática do fármaco não depende da dose.
  3. A interrupção da administração leva a eliminação lenta até chegar à depuração de primeira ordem, momento em que a enzima não está mais saturada.

Modelo de Compartimento ÚnicoEditar

IMG 3435.jpg

Admite que o ser humano compreende um único compartimento.

Na realidade, este modelo é equivocado e não é aceito.Afirma-se que toda a administração do fármaco ocorre diretamente no compartimento central e que a distribuição do fármaco é instantânea por todo o volume. Isto é errôneo, pois o fluxo de sangue não é igual para todos os tecidos.

Modelo de Múltiplos CompartimentosEditar

IMG 3433.jpg

Compartimentos Múltiplos. Fonte: RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

É o modelo que mais se aproxima da realidade. Divide-se em dois compartimentos: um compartimento central, em que estão o sangue e órgãos altamente irrigados (coração, cérebro, pulmões, rins e fígado); e um compartimento periférico/final/tecidual, em que estão os tecidos menos irrigados (músculo, pele, tecido adiposo e ossos). Para uma administração intra-venosa, o fármaco se distribui primeiro para o compartimento central e posteriormente para os compartimentos finais.

Um fator importante a ser considerado neste modelo é que as moléculas do fármaco só podem entrar ou sair do compartimento tecidual por meio do compartimento central.</p> <p class="MsoNormal" style="text-indent:36.0pt">Em uma alteração do fluxo sanguíneo como, por exemplo, na cirrose hepática, pode haver um acúmulo de fármaco em outros tecidos já que o fluxo de sangue no fígado está prejudicado.</p> <p class="MsoNormal" style="text-indent:36.0pt">Em uma hipoperfusão tecidual (redução do fluxo sanguíneo), o compartimento final vai receber menos fármaco e haverá uma maior concentração de fármaco no compartimento central, pois ele é mais irrigado.</p>

Taxa de Absorção


Foto taxa absorção.png

Efeito da absorção lenta de um fármaco sobre sua concentração plasmática. Fonte: RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

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<p class="MsoNormal" style="text-indent:36.0pt">Na administração intravenosa rápida, demonstrada na curva 1, o início da curva logo após a administração já está no pico de concentração, ou seja, sua concentração plasmática é muito alta e vai diminuído progressivamente. A curva 2 representa a administração por infusão lenta, em que o pico de concentração aparece um pouco mais tarde que o da curva 1 e também um pouco mais baixo. A curva 3 representa uma administração via oral, percebe-se que o pico de concentração é mais baixo e aparece mais tardiamente que o da curva 2. A curva 4 representa uma preparação de concentração controlada.</p>

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<p class="MsoNormal" style="text-indent:36.0pt">Através da análise do gráfico percebe-se que quanto mais lenta é a absorção, o pico de concentração aparece mais tarde e esta concentração é, também, mais baixa com um pico menos acentuado. </p>

Links Externos:Editar

Clearance of Drugs - depuração de fármacos junto com uma visão matemática.

Eliminação dos Fármacos

Comparação entre os tipos de Cinética - linear e não linear

Referências Bibliográficas:Editar

  • GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
  • Giovani Meneguzzi de Carvalho. Anotação aula da Disciplina de Farmacologia. UNIVILLE. 27/03/2013
  • RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.<p class="MsoNormal" style="margin-bottom:0.0001pt;text-align:justify;line-height:14.25pt;background-position:initialinitial;background-repeat:initialinitial;"></p>






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