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Metabolismo Ósseo

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Editora: Flávia Batista

Colaboradoras: Ana Paula Mariussi, Danieli M. K. Leandro, Carmem L. Gascho, Monica R. de Lima

Doença Óssea MetabólicaEditar

O osso consiste em uma junçaõ de elementos inorgânicos e orgânicos (matriz orgânica) que estão em estados constantes de formação e reabsorção.

O componente inorgânico é composto por cálcio e fósforo - mineralizam o osso. Já a matriz orgânica é formada por células ósseas (osteoprogenitoras, osteoclastos e osteoblastos) e proteínas da matriz.

As células Osteoprogenitoras são células mesenquimatosas pluripotentes que ficam adjacentes às superfícies ósseas. Se estimuladas por fatores de crescimento, como proteínas morfogênicas do osso (PMO), fator de crescimento dos fibroblastos (FGF), fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), fator de crescimento insulinossímile e ftor de crescimento transformador Beta (TGF-Beta), elas sofrem divisão e diferenciação celular em osteoblastos.

Esses osteoblastos formados são formadores ósseo, dando início ao processo de mineralização. Eles expressam receptores de superfície celular que se ligam a alguns hormônios, a citocinas e a fatores de crescimento.

O Osteoclasto é o responsável pela reabsorção óssea. Juntamente com o osteoblasto são considerados as unidade funcionais do osso ou "unidade multicelular básica", levando à formação do osso com forma e tamanho adultos.

A massa óssea máxima é alcançada no início da vida adulta, após a cessação da modelagem, sendo determinada  por vários fatores, como por exemplo o tipo de receptor de vitamina D herdado, estado nutricional, nível de exercício físico, idade e nível hormonal. No mometo em que o crescimento ósseo chega ao seu tamanho adulto, ocorre o início do processo de degradação e de renoavação óssea, fenômeno conhecido como "remodelagem óssea". No indivíduo adulto, a duração do processo de reabsorção e formação do osso é de 4 meses, aproximadamente, sendo o osso reposto igual ao osso que foi absorvido.

O fenômeno da remodelagem óssea, no que tange o acoplamento da reabsorção com a formação óssea, ocorre pela via parácrina central que liga esses 2 procesos, ocorrendo de 3 formas: o ligante do receptor ativador do fator nuclear kBeta (RANKL); seu receptor RANK; e um receptor inibidor solúvel do RANKL, a osteoprotegerina (OPG).

O RANKL é um  membro da superfamília do TNF, e tanto o RANK quanto a OPG são mebros da família do receptor do TNF. O RANKL é expresso pelos osteoblastos e seus precursores imaturos , e sua presença é necessária para a diferenciação e função dos osteoclastos. O RANKL ativa o seu receptor - o RANK, expresso nos osteoclastos e seus precursores - e promove a diferenciação e ativação dos osteoclastos, prolongando sua sobrevida ao diminuir a ocorrência de apoptose. A expressão do RANKL nos osteoblastos mostra que a reabsorção e a formação do osso estão ligadas, por meio do RANKL.

A denominação "Osteoprotegerina" foi criada por causa dos efeitos protetores característicos contra a perda óssea. Os efeitos do RANKL são inibidos pela OPG. A OPG é uma proteína receptora solúvle que atua como um "receptor chamariz" que liga o RANKL e impede  que ele se ligue ao RANK nos osteoclastos.

A desreguação dessa via RNAKL/RANK/OPG pode levar ao desenvolvimento de doenças ósseas, como por exemplo a osteoporose e artrite reumatóide, Ocorre também a expressão de RANKL na células T, desse modo as células T ativadas podem regular o desenvolvimento e a ativação dos osteoclastos, por meio de RANKL.

Distúrbios Metabólicos do OssoEditar

Originam-se da sequência de remodeagem óssea - desequilíbrio entre a reabsorção osteoclástica, formação osteoblástica e mineralização do tecido osteóide.

- A Osteoporose caracteriza-se pela perda aumnetada da massa óssea total;

- A Osteomalacia e o Raquitismo consistem num amolecimento ósseo, por causa de uma inadequada mineralização da matriz óssea, devido a uma deficiência de cálcio e/ou fosfato;

- A Doença de Paget representa uma destruição e reparo ósseo excessivos, levando a deformidades da estrutura óssea;

OsteopeniaEditar

É uma característica comum a todas as doenças metabólicas do osso, ocorrendo uma diminuição da massa óssea maior que a esperada, em consequencia da diminuição da formação óssea, mineralização inadequada do osso ou desossificação excessiva do osso. Nessa condição, ocorre uma falta aparente do osso observada em estudos de raio-X.

As principais causas de osteopenia são osteoporose, ostepmalacia, neoplasias malignas e distúrbios endócrinos (hiperparatireoidismo e hipertireoidismo).

OsteoporoseEditar

Representa uma perda da massa óssea mineralizada, levando a um aumento da porosidade do esqueleto e a uma maior suscetibilidade a fraturas. É caracterizada por uma densidade mineral óssea (DMO) maior que 2,5. Pode ser causada por diversos fatores, porém é mais frequentemente associada ao processo de envelhecimento. Ocorre, dessa forma, por um desequilíbrio entre a reabsorção e a formação óssea, de modo que a reabsorção é maior que a  formação do osso.

Fatores que Influenciam o Risco de Desenvolvimento de Osteoporose:Editar

O exercício físico pode retardar ou prevenir o começo da osteoporose, durante os períodos de crescimento ósseo. Uma nutrição deficiente em cálcio ou uma diminuição da absorção intestinal de cálcio relacionada com a idade, por causa da ativação deficiente da vitamina D, podem contribuir para a ocorrência da osteoporose.

A massa óssea máxima, ou DMO é determinante para o risco futuro de desenvolvimento da osteoporose, sendo determinada por fatores genéticos, níveis hormonais (estrogênio), atividade física, aporte e absorção de cálcio e fatores ambientais.

O tipo de molécula receptora de Vitamina D (fator herdado) corresponde a cerca de 75% da massa óssea máxima alcançada. A Raça também é um determinante da DMO e, consequentemente, do risco futuro de fraturas. O tamanho do corpo também influencia no risco de desenvolvimento de ostoporose, sendo que mulheres com menor "constituição corporal" possuem maior risco de desenvolver osteoporose.

Os fatores hormonais também irão influenciar o desenvolvimento da doença. Como exemplo disso temos a "soteoporose pós-menopausa", caracterizada pela deficiencia de estrogênio que leva a perda de osso esponjoso. Esses menores níveis de estrogênio estão associados a uma aumento de citocinas (IL-1, IL6, TNF) que irão estimular a produção de precursores osteoclásticos.

Essa deficiêcia de estrogênio influencia também a diferenciação dos osteoclastos, por meio das vias do receptor RANK. O estrogênio estimula a produção de OPG, inibindo a formação dos osteoclastos, como também atenua a resposta dos precursores osteoclásticos ao RANKL. Com a menopausa e, consequentemente, com a queda dos níveis de estrogênio, essa inibição da produção dos osteoclastos e formação óssea não ocorre.

A deficiência dos hormônios sexuais pode contribuir para a perda de peso em homens com osteoporose senil. Os homens, ao contrário das mulheres, não possuem perda de produção horônios sexuais em sua meia-vida. Outra variável que protege o sexo masculino é o fato de alcançarem 8 a 10% mais massa óssea que as mulheres.

As alterações da densidade óssea relacionadas com a idade ocorrem em todos os indivíduos, levando ao desenvolvimento da osteoporose em ambos os sexos. Após atingir uma massa óssea máxima, com cerca de 30 anos de idade, a taxa de perda óssea em ambos os sexos é de cerca de 0,7% ao ano, podendo chagar a mais de 1% em mulheres após a menopausa. Com o avanço da idade, os osteoblastos apresentam redução de seu potencial de replicação e biossíntese. Nessa faixa etária mais avançada os fatores de crescimento que estimulam os osteoblastos também perdem seu potencial, levando a uma redução da capacidade de produção óssea. A diminuição da prática de exercícios também aumenta a taxa de perda óssea, já que as forças mecânicas são importantes na remodelagem óssea.

A osteoporose secundária está associada a vários fatores, como distúrbios endócrinos, de má-absorção, neoplasias malignas, alcoolismo e uso de certas drogas. Pacientes com distúrbios endócrinos, como hipetireoidismo, hipeparatireoidismo, síndrome de Cushing ou diabete mellitus possuem maior risco de desenvolver a doença. Algumas neoplasias malignas, como o mieloma múltiplo, secretam um fator de ativação osteoclástica. O álcool é um inibidor de absorção de cálcio. O uso de corticoesteroides representa a causa mais comum de osteoporose relcionada a fármacos. O uso a longo prazo de medicamentos que aumentam excreção de cálcio, como antácidos contendo alumínio, corticoesteroides e anticonvulsivantes aumentam a perda óssea. Pacientes infectados pelo vírus HIV em terapia antirretroviral podem ter uma diminuição da densidade óssea. Crianças e adolescentes podem ter maior risco de diminuição de massa óssea em casos de lactentes prematuros e com baixo peso ao nascer. A osteoporose prematura está sendo cada vez mais encontrada em atletas do sexo feminino, devido a uma aumento da incidência de transtornos alimentares e amenorreia.

Diagnóstico e Tratamento da OsteoporoseEditar

O diagnóstico é feito pela avaliação da DMO.

Exercícios regulares e níveis adequados de cálcio são essencias na prevenção da doença. Exercícios de sustentação de peso, como caminhar, levantamento de peso, natação são importantes na manutenção da massa óssea.

A deficiência da vitamina D pode comprometer a absorção intestinal de cálcio, dessa forma, faz-se a administração de 1,25-hidroxivitamina D3 para tratar a doença, otimizando a absorção de cálcio einibindo a secreção do hormônio paratireoideo, responsável por estimular reabsorção de cálcio so osso.

O tratamento ativo da osteoporose utiliza 2 classes principais de fármacos: agentes antirreabsorção (bloqueiam ação osteoclástica - estrogênios e moduladores seletivos do receptor de estrogênio, bifosfonatos, calcitonina) e os agentes anabólicos (estimulam ação osteoblástica).

Os biofosfanatos inibem reabsorção óssea, ligam-se à hidroxiapatita, inibindo atividade osteoclástica.

A calcitonina é um peptídeo endógeno que inibe de forma parcial a atividade dos osteoclastos, como também estimula remodelagem óssea, aumentando formação de osso pelos osteoblastos.

Nos homens, a testosterona perece manter a homeostasia óssea, ao estimular osteoblastos e inibir osteoclastos.

Osteomalacia e RaquitismoEditar

Produzem amolecimento ósseo, sem que haja perda de matriz óssea. 60% do osso é constituido de mineral, 30% de matriz orgânica e o restante de células vivas. A matriza orgânica, juntamente como os sais minerais inorgânicos é que produzem a consistencia normal do osso.

OsteomalaciaEditar

Representa a mineralização inadequada do osso, observada em adultos. Possui 2 causas principais: (1) absorção insuficiente de cálcio do intestino, devido à falta de cálcio dietético ou resistência à ação da vitamina D; (2) deficiência de fosfato causado por perdas renais aumentadas ou diminuição da absorção intestinal. Essa deficiência de vitamina D é causada por uma redução de sua absroção, devido a doenças do trato biliar ou intestinal que comprometem a absorção de gordura e vitamina lipossolúveis.

A incidência de osteomalacia é mais elevada entre idosos, devido a dietas deficientes em cálcio e vitamina D, também pode ser mais observada em indivíduos com dieta vegetariana estrita, submtidos a gastrectomia e os que fazem uso a longo prazo de anticonvulsivantes, tranquilizntes, sedativos, relaxantes musculares e diuréticos.

Uma forma de Osteomalacia que ocorre em renais crônicos é o "raquitismo renal"; É causado causado pela incapacidade do rim de tivar a vitamina D e excretar fosfato, está associada com o hiperparatireoidismo, aumento de renovação óssea e aumento de reabsorção óssea.

Outro tipo de osteomalacia é resultante de defeitos nos túbulos renais, levando a perdas excessivas de fosfato, sendo conhecida como "raquistismo resistente à Vitamina D".

O hiperparatireoidismo primário de longa duração leva a um aumento da reabsorção de cálcio e hipofosfatemia, levando  ao desenvolvimento de raquitismo em criançaas e a osteomalacia em adultos.

Manifestações Clínicas da Osteomalacia:Editar

-Dor;

-Hipersensibilidade óssea;

-Fraturas;

-Hiperparatireoidismo  compensatório (estimulado pelos baixos níceis de séricos de cálcio)

  • Observação: ao contrário da osteoporose, não constituicausa significativa de fraturas de quadril;

Métodos Diagnósticos para a osteomalacia:Editar

-Estudos de Raio-X;

-Exames laboratoriais;

-Cintilografia óssea;

-Biópsia óssea;

Os achados radiográficos apresentam linhas transverss ou pseudofraturas ("Zonas de Looser"), provocadas por fraturas de estresse inadequadamente consolidadas, ou pela inadequação mecânica dos vasos nutridores penetrantes. Biópsia óssea pode ser feita como confirmação de diagnóstico.

Tratamento de OsteomalaciaEditar

-Direcionado para a causa da doença;

-Para problemas nutricionais ou em casos de idosos com baixa taxa de absorção intestinal, faz-se administração de vitamina D;

-Exposição ciudadosa ao sol do meio-dia;

RaquitismoEditar

Caracteriza-se pela insuficiência ou retardo na calcificação da placa de crescimento cartilaginosa em crianças cujaas epífises ainda não estão fundidas.

Pode resultar de insuficiência renal, síndromes de má absorção, uso de medicamento que provocam resistência à vitamina D.

Tipos de RaquitismoEditar

-Raquitismo Nutricional: resultante da exposição inadequada à luz solar ou de aporte inadequado de vitamina D, cálcio ou fosfato, uso de leites alternativos comerciais. Mais comum em áreas do mundo subdesenvolvidas.

-Raquitismo dependente de vitamina D: pode ser causado por anormalidade no gene que codifica a enzima responsável pela conversão da vitamina D inativa em sua forma ativa, como também pode ser causado por um distúrbio autossômico por mutações no receptor da vitamina D.

-Raquitismo resistente à vitamina D: envolve a hipofosfatemia, declínio dos níveis séricos de fosfato, mutações do gene regulador de fosfato no cromossomo X - provocadas pela perda renal de fosfato nos túbulos renais proximais.

Ocorre, então, alteração dos osso em crescimento de crianças com crescimento excessivo da cartilagem epifisial, devido a um suprimento inadequado de cálcio e incapacidade de degradar células cartilaginosas.

Os ossos tornam-se deformados, a ossificação das placas epifisiais é tardia e desordenada, levando a um alargamento da placa cartilaginosa epifisial. O novo osso apresenta mineralização deficiente.

Em geral, a criança apresenta um retardo no crescimento , com altura abaixo da faixa normal, porém não costumam apresentar alteração de peso.

TratamentoEditar

Faz-se administração de cálcio, fósforo e vitamina D. Boa postura, posicionamento e uso de órteses também podem auxiliar. Administração de fósforo e calcitriol, via oral.

Doença de PagetEditar

Também chamada de Osteíte deformante, é a segunda doença óssea mais comum depois da osteoporose.

É encarada como sendo uma "demência do colágeno da matriz", apresentando áreas focais de renovação excessiva do osso e formação desorganizada de osteoide. Tem início, normalmente, na meia-idade e torna-se progressivamente mais comum com o passar dos anos. Os hoemns têm 2 vezes mais tendência a apresentar a doença do que as mulheres.

É um processo focal, com grande variação em seu estágio de desenvolvimento em diferentes regiões do corpo. Inicialmente, caracteriza-see por regiões de intensa reabsorção óssea osteoclástica, seguida de um período de formação óssea héctica, com número aumentado de osteoblastos que rapidamente fazem deposição óssea de forma caótca, levando a uma maior quantidade de osso recém-formado de baixa qualidade. Essa baixa qualidade óssea irá causar arqueamento e fraturas características da doença. A medula óssea adjacente à superfície de formação óssea será substituida por tecido conjuntivo frouxo, contendo células Osteoprogenitoras e vários vasos sanguíneos que irão fazer transporte de sangue nesses locais que estão metabolicamente ativos. As lesões pordem ser solitárias ou podem ocorrer em vários locais. Normalmente se localizam nos ossos do esqueleto axial, como coluna, crânio e pelve.  O osso possui um padrão "em mosaico", contendo áreas de densidade delineadas por linhas azul-escuras, chamadas de "linhas de cimento".

A causa para a doença ainda não foi estabelecida.

Existe ainda a doença de Paget juvenil: manifesta-se na lactância ou no início da infância, com dor, fraturas debilitantes e deformidades devidas a uma acentuada aceleração da remodelagem óssea por todo o esqueleto.

Diagnóstico e TratamentoEditar

O diagnóstico é baseado nas deformidades ósseas e nas alterações radiológicas características da doença, sendo confirmado pelos níveis elevados de fosfatase alcalina sérica e hidroxiprolina urinária. são feitas também cintilografias ósseas e biópsia óssea.

O tratamento consiste em aliviar a dor, por meio de agentes não esteroidais ou outros anti-inflamatórios. São usados alguns agentes supressores, como bifosfonatos e a calcitonina. Os pacientes com a doença também devem fazer uso de doses de cálcio e de vitamina D. Uma forma de osteoprotegerina também é usada para inibir a osteoclastogênese em crianças, diminuindo a atividade osteoclástica, sendo que a doença de Paget juvenil é descrita como "deficiência de osteoprotegerina"

Observações (Anotações em sala de aula):Editar

Metabolismo ÓsseoEditar

-Ph = 7,4;

-Para cada 1 grama de albumina, liga-se 0,8 grama de íon Cálcio;

-Calbindina: faz captação de cálcio do intestino para a corrente sanguínea;

-"CTX": é dosado no sangue para medir a ação do osteoclasto (reabsorção);

-"NTX": é dosano na urina, porém não é considerado um marcador tão bom;

-Fosfatase alcalina: é dosada para verificar a produçõ óssea, sendo que P1NP e P1CP também podem ser dosados;

OsteoporoseEditar

Densiometria óssea como exame padrão ouro para o diagnóstico:

-1,0 DP = normal;

-1,0 -> -2,5 DP = osteopenia;

< -2,5 DP = osteoporose;

< -2,5 DP + FRATURA (de ossos longos, coluna e quadril) = osteoporose severa;

Links Externos:Editar

1. http://www.youtube.com/watch?v=UN69Zix-6Rs

2. www.youtube.com/watch?v=50NqUfCIOLM

3. http://www.youtube.com/watch?v=rHyeZhcoZcQ

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