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Metabolismo de Fármacos - Reações de Fase 2

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Editora: Mariana Ribeiro e Silva

Colaboradores: Amanda Lewandowski da Silva, Giovani Meneguzzi de Carvalho, Lisiane Martins, João Francisco Petry e Pâmella Kreling

Enzimas de Conjugação (Reações de Fase 2)Editar

  • São de natureza sintética, pois resultam na formação de um metabólito com peso molecular maior;
  • Responsáveis por bloquear os efeitos dos fármacos e eliminá-los;
  • As reações de fase 2 dependem de cofatores para catalisar suas reações e ocorrem no citosol (Exceção: Glicuronidação  Retículo Endoplasmático);
  • As reações de Glicuronidação e Sulfatação formam moléculas hidrofílicas (polares).

GlicuronidaçãoEditar

  • Enzima: UDP-glicuroniltransferases (UGT) → transfere o ácido glicurônico do cofator para um substrato
    Farmaco1.png

    Glicuronidação. Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (ppt utilizado em sala)

    para formar ácidos glicuronídeos sensíveis à clivagem pela beta-glicuronidase. O produto final da clivagem será um glicuronídeo.
  • Cofator: UDP-ácido glicurônico
Ex: Glicuronidação da bilirrubina pela UGT1A1:
A bilirrubina está em constante produção a partir da degradação do heme (provindo 80% de hemoglobina circulante e 20% de outras proteínas).  Por ser hidrofóbica (apolar), liga-se à albumina e é transportada até a célula hepática. No Retículo Endoplasmático, a UGT1A1 transferirá o ácido glicurônico para a bilirrubina, formando a bilirrubina DIRETA, que irá formar a bile e seu pigmento. Outra forma de se obter bilirrubina é clivando-se hemoglobina em biliverdina, que é posteriormente reduzida à bilirrubina INDIRETA (parâmetro para anemias hemolíticas).


  • As UGT’s são encontradas em maior concentração no trato Gastrointestinal e no fígado e serão excretadas pela urina e fezes (bile).


Obs: Os fármacos que sofrem glicuronidação podem retornar à circulação sistêmica, pois podem ser reabsorvidos por beta-glicuronidases que separam o ácido glicurônico do fármaco. Por difusão passiva ou por transportadores apicais das células intestinais, ele retornará à corrente sanguínea, aumentando a biodisponibilidade do medicamento e prolongando seu efeito.

SulfataçãoEditar

  • Enzima: sulfotransferase (SULT)  retira o sulfato do cofator e o tranfere para o fármaco. Metabolizam substratos endógenos e exógenos.
  • Cofator: 3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato (PAPS)
  • Existem 11 isoformas de SULT encontradas em seres humanos, e são divididas em 3 famílias: SULT1, SULT2 e SULT4, importantes para a homeostase.
Ex: SULT1A1:
É a mais importante qualitativa e quantitativamente das SULT para o metabolismo de substâncias exógenas (xenobióticos).
Ex2: SULT1/SULT de fenol:
Catalisam a sulfatação de moléculas fenólicas como o paracetamol e o minoxidil.
  • A Sulfatação geralmente resulta na formação de metabólitos quimicamente reativos que precisarão ser neutralizados posteriormente.

ConjugaçãoEditar

  • Enzima: glutationa-S-tranferase (GST)  transfere a glutationa aos eletrófilos reativos, para proteger as
    Farmaco2.png

    Ligação entre o substrato X e a glutationa, formando a ligação tioéter (S-X). Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (ppt utilizado em sala)

    macromoléculas celulares da interação com seus heteroátomos (-O,-N,-S);
  • Cofator: glutationa;
  • A ligação ao eletrófilo ocorre por meio da cisteína da glutationa e é do tipo tioéter (porção éter se liga ao enxofre da glutationa);
  • A glutationa pode estar presente sob a forma reduzida (GSH) e oxidada (GSSG):
Obs: Uma diminuição na concentração de GSH predispõe as células a uma lesão/estresse oxidativo, interferindo no metabolismo e causando dano celular.
  • Existem mais de 20 GST humanas, que foram divididas em:
  1. Citosólicas: Responsáveis por metabolizar fármacos e xenobióticos (exógenos);
  2. Microssômicas: Responsáveis por metabolizar leucotrienos e prostaglandinas (endógenos).


Ex: paracetamol (reações que vão eliminá-lo):
  1. Glicuronidação – de fase 2 ;
  2. Sulfatação – de fase 2 ;
  3. CYP2E1 – de fase 1 (oxidação)- forma o metabólito tóxico N-acetil-p-benzoquinina-imina (NAPQI), que é prontamente neutralizado por conjugação com a GSH.

N-AcetilaçãoEditar

  • Enzima: N-acetiltransferase (NAT)  metaboliza os fármacos e agentes ambientais por acréscimo do grupo
    Farmaco3.png

    Fármacos e seus efeitos colaterais. Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (ppt utilizado em sala)

    acetila proveniente do cofator.
  • Cofator: Acetilcoenzima A
  • Estudos farmacogenéticos levaram à classificação dos seres humanos em acetiladores lentos (predispostos à toxicidade) e rápidos.
  • Nos seres humanos, existem dois genes NAT funcionais: 
  1. NAT1: Expresso em quase todos os tecidos humanos;
  2. NAT2: Expresso predominantemente no fígado e trato GI. Seus polimorfismos levam à acetilação lenta.
  • No acetilador lento, recomenda-se a redução da dose ou o aumento do intervalo entre as doses de determinado medicamento.
Ex: Hidrazilina (anti-hipertensivo metabolizado por NAT2):


Em um acetilador lento, pode levar à hipotensão profunda e taquicardia.


MetilaçãoEditar

  • Enzima: metiltransferase (MT)  transfere metil para um substrato com O,S ou N, formando um produto metilado.
  • Diferenciam-se por sua alta especificidade pelo substrato em:
  1. COMT: Catecol-O-metiltransferase;
  2. POMT: Fenol-O-metiltransferase;
  3. TPMT: Tiopurina-S-metiltransferase;
  4. TMT: Tiolmetiltransferase.
  • Cofator: S-adenosil-metionina (doador de metil).


Papel do Metabolismo dos FármacosEditar

  • Leva à inativação da eficácia terapêutica e facilita sua eliminação
  • Reações Farmacológicas Adversas (RAF’s):
  1. Se um fármaco for metabolizado muito rapidamente:
Rápida perda de eficiência terapêutica;
Causa: Enzimas hiperativas ou induzidas por fatores dietéticos ou ambientais.
  1. Se um fármaco for metabolizado muito lentamente:
Seu acúmulo na corrente sanguínea leva à:  Estimulação ou inibição excessiva de receptores-alvo. Ligação indesejada a outras macromoléculas celulares (gerando toxicidade e efeitos adversos);
Causa: Inibição de enzimas metabolizadoras.

Indução do Metabolismo dos FármacosEditar

  • Os xenobióticos podem influenciar o metabolismo dos fármacos por meio da ativação da transcrição e da indução da expressão dos genes que codificam as enzimas metabolizadoras;
  • Fármacos podem induzir seu próprio metabolismo.
Ex: receptor aril-hidrocarbono (AHR) - omeprazol:


Induz a expressão dos genes que codificam a CYP1A e a CYP1A2 (enzimas capazes de ativar carcinógenos e toxinas).

ReferênciasEditar

  1. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
  2. SILVA, Mariana Ribeiro. Anotação da aula da Disciplina de Farmacologia. UNIVILLE. 17/04/2013.

  3. RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

Links ExternosEditar

As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman

Metabolismo e Excreção de Fármacos - Universidade Federal do Ceará

Síndrome de Gilbert - Mutação de UGT1A1

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