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Neurotransmissores - Dopamina, Serotonina e Glutamato

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Editora: Lisiane Martins.

Colaboradores: Amanda Lewandowski da Silva, Giovani Meneguzzi de Carvalho, João Francisco Petry, Mariana da Silva Ribeiro e Pâmella Caroline Kreling.

DOPAMINA

A dopamina está envolvida em vários distúrbios da função cerebral, como doença de Parkinson, Esquizofrenia, déficit de atenção e distúrbios endócrinos. Sua distribuição no cérebro é mais restrita que a da noradrenalina. Uma grande porção do seu conteúdo no cérebro é encontrada no corpo estriado (uma parte do sistema motor extrapiramidal relacionada com a coordenação do movimento) e existe também uma alta concentração em certas partes do sistema límbico e no hipotálamo.

·        Via nigroestriatal: importante no controle motor;

·        Vias mesolímbica/mesocortical: envolvidas na emoção e em sistemas de recompensa induzidos por drogas;

·        Neurônios túbero-hipofisários: se estendem do hipotálamo até a hipófise, cujas secreções regulam.

            A síntese de dopamina segue a mesma via que a noradrenalina, que consiste na conversão da tirosina em DOPA (etapa que limita a velocidade do processo), seguida de descarboxilação para formar dopamina. Depois de liberada e de ter atuado nos receptores, é retirada da fenda sináptica por transportadores proteicos (co-transportadores de dopamina e sódio) para o interior do terminal axonal pré-sináptico, onde a dopamina será armazenada em vesículas novamente, e o excesso degradado por ação enzimática. A dopamina é metabolizada pela MAO e COMT, sendo os produtos principais: ácido diidroxifenilacético (DOPAC) e o ácido homovanílico (HVA), que são excretados na urina. Os produtos finais são conjugados de sulfato, envolvendo a ação da enzima sulfotransferase.

Dopamina.jpg

Metabolização da Dopamina - Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (apresentação ppt feita em sala)



 

 

 

 

 

 

 

 

 


===Receptores de Dopamina:            ===

São receptores transmembrana acoplados à proteína G (tipo 2). Existem dois tipos de receptores, D1 e D2. Estão associados, respectivamente, à ativação e inibição da adenilato ciclase (levando ou não à formação de AMPc). A família original de receptores D1 inclui atualmente D1 e D5, enquanto a família D2 (farmacologicamente mais importante no SNC) é constituída de D2, D3 e D4.

Receptores D1: Mais abundantes e disseminados em áreas que recebem inervação dopaminérgica (estriado, sistema límbico, tálamo e hipotálamo). Também medeiam diversos efeitos na periferia, principalmente vasodilatação renal (devido ao aumento do AMPc) e aumento da contratilidade do miocárdio (por aumentar a concentração intracelular de cálcio).

Receptores D2: Da mesma maneira que os receptores D1 estão no estriado, sistema límbico, tálamo, hipotálamo e, neste caso, também se encontram na hipófise. Os receptores de dopamina importantes para a ações dos agentes antipsicóticos pertencem principalmente à família destes receptores. Na hipófise anterior, causam inibição da secreção de prolactina. Desencadeamento do vômito.

Receptores D3: Encontrados no sistema límbico, mas não no estriado. Os receptores D3 pré-sinápticos são encontrados principalmente em neurônios dopaminérgicos, por exemplo, os situados no sistema estriado e límbico, onde atuam ao inibir a síntese e a liberação de dopamina (autorreceptor).

Receptores D4: Muito mais fracamente expresso, principalmente no córtex e no sistema límbico, porém é alvo de interesse em virtude de sua possível relação com o mecanismo da esquizofrenia e dependência de drogas. No córtex, é importante pelo controle da alerta e do humor. Apresenta acentuado polimorfismo no ser humano.

Funções da Dopamina:Editar

·         Controle motor (sistema nigroestriatal);

·         Efeitos comportamentais (sistemas mesolímbico e mesocortical);

·         Controle endócrino (sistema túbero-hipofisário).

A doença de Parkinson é um distúrbio no controle motor, associado a uma deficiência de dopamina na via nigroestriatal.

Muitos agentes psicóticos são antagonistas dos receptores D2, cujo efeito colateral principal consiste em causar distúrbios do movimento.

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Efeitos comportamentais:Editar

Os efeitos comportamentais da atividade da dopamina em excesso consistem em padrões comportamentais estereotipados, que podem ser produzidos por agentes liberadores (como a anfetamina) e agonistas (como a apomorfina) da dopamina.

Existem algumas evidências de que a esquizofrenia no ser humano está associada a uma hiperatividade dopaminérgica. Em ratos, a administração de anfetamina produz vários tipos de interação social anormal, incluindo comportamento isolado e agressivo. Todavia, é difícil quantificar esses efeitos ou estabelecer relação com a esquizofrenia no homem.


Função neuroendócrina: Editar

A via dopaminérgica túbero-hipofisária está envolvida no controle da secreção de prolactina. A dopamina é um dos diversos mediadores secretados pelo hipotálamo (que controlam a secreção de diversos hormônios da hipófise) que exerce efeito inibitório sobre a liberação de prolactina. Muitos agentes antipsicóticos, através do bloqueio de receptores D2, aumentam a secreção de prolactina, podendo induzir o desenvolvimento da mama e a lactação, até mesmo no sexo masculino.

Em indivíduos normais, a dopamina produz aumento do hormônio do crescimento.


VômitosEditar

Evidências farmacológicas sugerem fortemente que os neurônios dopaminérgicos têm alguma atividade na produção de náuseas e vômitos. Por conseguinte, quase todos os agonistas dos receptores de dopamina e outras drogas que aumentam a liberação de dopamina no cérebro causam náusea e vômitos como efeitos colaterais, ao passo que muitos antagonistas da dopamina possuem atividade antiemética. Ocorrem receptores D2 na área do bulbo (zona de gatilho quimiorreceptora) associados ao desencadeamento do vômito.

<h2 class="MsoNormal" style="margin: 0cm 0cm 10pt; text-align: justify; line-height: 150%;">

SEROTONINA – 5-HIDROXITRIPTAMINA (5-HT)</h2>

Embora o cérebro seja responsável por apenas 1% do conteúdo corporal total de 5-HT, trata-se de um importante transmissor do SNC. A 5-HT assemelha-se à adrenalina em sua síntese, armazenamento e liberação. Seu precursor é o triptofano, um aminoácido derivado da proteína dietética, que não é produzido pelo nosso organismo e cujo nível plasmático varia consideravelmente de acordo com a ingestão de alimentos (carnes, grãos, laticínios) e o momento do dia. Uma dieta pobre em triptofano leva à redução da serotonina.

O triptofano é ativamente captado pelos neurônios, convertido pela triptofano hidroxilase em 5-hidroxi-triptofano e, a seguir, descarboxilado por uma aminoácido descarboxilase inespecífica em 5-HT. Acredita-se que a disponibilidade de triptofano (principalmente) e a atividade da triptofano hidroxilase constituem os principais processos que regulam a síntese de 5-HT.

Após a sua liberação, a 5-HT é, em grande parte, recuperada por captação neuronal, sendo este mecanismo inibido por muitas das mesmas drogas que inibem a captação de catecolaminas, como os antidepressivos tricíclicos, por exemplo. Os inibidores específicos da recaptação da serotonina constituem um importante grupo de agentes antidepressivos. A 5-HT é degradada quase totalmente pela MAO, que a converte em 5-hidroxiindol acetaldeído, cuja maior parte é desidrogenada para formar o ácido 5-hidroxiindolacético, que é excretado na urina. Essa excreção urinária fornece uma medida de renovação da 5-HT. Além disso, os transportadores proteicos (co-transportadores de sódio) relacionados à finalização da ação da serotonina são alvo da ação de fármacos (como a fluoxetina, por exemplo – inibidor seletivo da recaptura de serotonina).

Serotonina - triptofano hidroxilase.jpg

Triptofano Hidroxilase - Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (apresentação ppt feita em sala).

 

 

 

  

 

Serotonina - 5-HTP descarboxilase.jpg

5-HTP Descarboxilase - Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (apresentação ppt feita em sala).

 

 

 

 

 

 

 

Vias da 5-HT no SNC:Editar

A distribuição dos neurônios que contêm 5-HT é muito disseminada e assemelha-se à dos neurônios noradrenérgicos. As células formam vários grupamentos grandes na ponte e na porção superior do bulbo, que se situam próximo à linha média (rafe) e são frequentemente denominados núcleos da rafe.

Receptores de 5-HT no SNC:Editar

            Todos consistem em receptores acoplados à proteína G (receptores tipo 2), com exceção do 5-HT3, que é um canal de cátion regulado por ligante (receptor tipo 1). Todos são expressos no SNC, porém a maioria dos dados funcionais cita os três membros mais importantes do grupo: os receptores 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT3.

5-HT1: Predominantemente inibitórios nos seus efeitos (autorreguladores).

            5-HT1A: expressos como autorreceptores pelos neurônios de 5-HT, com efeito auto-inibitório. Estão amplamente distribuídos no córtex e na amígdala, e acredita-se que constituam o principal alvo de drogas utilizadas no tratamento da ansiedade e depressão. Também está relacionado com efeitos comportamentais (sono, alimentação, termorregulação, ansiedade).

            5-HT1B e 5-HTD são encontrados principalmente como receptores inibitórios pré-sinápticos nos gânglios da base.

5-HT2: Exercem um efeito pós-sináptico excitatório e aparecem em abundância no córtex e no hipocampo (principalmente 5-HT2A). Acredita-se que constituam o alvo de várias drogas alucinógenas. O uso de antagonistas dos receptores 5-HT2 é feito na enxaqueca.

5-HT3 - ionotrópico: Encontrados principalmente na área postrema (região do bulbo envolvida com o vômito) e em outras partes do tronco cerebral, estendendo-se até o corpo dorsal da medula espinhal. São também amplamente encontrados, de forma mais dispersa, em certas partes do córtex e SNP. Estão relacionados com excitação neuronal (autônoma, neurônios nociceptivos) e êmese (vômito), além de efeitos comportamentais como a ansiedade. Como é receptor do tipo 1, a serotonina atuando nele tem efeito excitatório e rápido.

5-HT4: Aumento da motilidade gastrointestinal, excitação neuronal, e efeito facilitador pré-sináptico (estimulando liberação de acetilcolina). Assim, a serotonina nesse receptor tem papel cognitivo (aprendizado, memória) por estimular a liberação de Ach.

5-HT5: Pouco se sabe acerca da sua função e farmacologia.

5-HT6: Presente apenas no SNC (córtex, hipocampo e sistema límbico), sendo alvo para fármacos que servem para melhorar a função cognitiva.

5-HT7: No córtex, hipocampo, tálamo, hipotálamo. Age nos vasos sanguíneos, no TGI, na termorregulação, regulação endócrina, humor, função cognitiva e sono. Uma diminuição da serotonina pode estar associada ao aumento do cortisol, gerando depressão.

Aspectos funcionais:Editar

·         Alucinações (LSD-alucinógeno) e alterações comportamentais;

·         Comportamento de alimentação;

·         Controle do humor e da emoção;

·         Controle do sono/vigília;

·         Controle das vias sensoriais, incluindo nocicepção (efeito inibitório sobre a transmissão na via da dor, verificando-se efeito sinérgico entre 5-HT e analgésicos como a morfina);

·         Controle da temperatura corporal, pressão arterial e função sexual;

·         Vômito.

(Quanto menos serotonina: mais sono, mais fome, mais dor, mais frio, menos atividade sexual).

==GLUTAMATO ==


Faz parte dos principais neurotransmissores rápidos no SNC, que consistem no transmissor excitatório glutamato, e nos transmissores inibitórios GABA e glicina, (estes últimos serão abordados num próximo momento).

O L-glutamato é o principal transmissor excitatório ubíquo no SNC. Tem distribuição ampla e bastante uniforme, com importante função metabólica. Nos neurônios do SNC, ele provém principalmente da glicose, através do ciclo de Krebs, ou da glutamina, que é sintetizada por células gliais e captada pelos neurônios.

Do mesmo modo que ocorre com outros transmissores, o glutamato é armazenado em vesículas sinápticas e liberado por exocitose cálcio-dependente. Existem proteínas transportadoras específicas (movidas por gradiente de prótons) responsáveis pela sua captação por neurônios e outras células e pelo seu acúmulo nas vesículas sinápticas (por antiporte – entra glutamato e sai prótons). Ao contrário do que foi observado na síntese e no transporte das monoaminas, existem poucas drogas conhecidas (e nenhuma em uso clínico) que interferem de forma específica no metabolismo do glutamato.

A ação do glutamato é interrompida principalmente pela sua recaptação, mediada por transportador dependente de sódio nas terminações nervosas e nas células vizinhas da glia. Em processos patológicos como na isquemia cerebral, o transporte pode ocorrer de modo inverso, de forma que haja liberação de mais glutamato (ao invés de interromper a ação). Isso acontece, por exemplo, devido à despolarização por aumento do potássio extracelular.

Glutamato - finalização da ação.jpg

Síntese e Finalização da Ação do Glutamato - Fonte: Daniela Delwing de Lima, 2013 (apresentação ppt feita em sala)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Receptores de Glutamato:

Os receptores de glutamato são mais abundantes no córtex, nos gânglios da base e nas vias sensoriais. São classificados de acordo com seus agonistas, e existem quatro subtipos principais de receptores de aminoácidos excitatórios:

·         Receptores de NMDA;

·         AMPA;

·         Cainato;

·         Metabotrópicos.

Os três primeiros são geralmente denominados receptores ionotrópicos, e consistem em canais iônicos regulados por ligantes. Os receptores NMDA e AMPA exibem uma co-ligação, enquanto os receptores de cainato exibem uma distribuição muito mais restrita.

Receptores NMDA: Editar

São formados a partir de dois tipos de subunidades, NR1 e NR2.

Aspectos especiais desses receptores:

·         São altamente permeáveis ao sódio e cálcio;

·         São rapidamente bloqueados por íons de Mg⁺⁺ (dependente de voltagem);

·         Determinados anestésicos e agentes psicomiméticos são bloqueadores seletivos dos canais. Ex: cetamina e fenciclidina;

·         São passíveis de facilitação por moduladores que atuam em sítios distindos do sítio de ligação do glutamato. A abertura do canal requer tanto glicina, quanto glutamato (o sítio de ligação para a glicina (D-serina) é distinto do sítio de ligação do glutamato, e ambos precisam estar ocupados). Existem antagonistas competitivos que bloqueiam essa ação da glicina e, portanto, inibem indiretamente a ação do glutamato.

Receptores de AMPA:Editar

GluR1-4 e ausência de GluR2 (isso os torna mais permeáveis a cálcio do que os demais). É permeável a sódio.


Receptores cainato:Editar

GluR5-7 com KA1,2. Permeável a sódio e pouco permeável a cálcio.


Receptores Metabotrópicos:Editar

Estão acoplados às proteínas G, ligados a sistemas de segundos mensageiros intracelulares, tendo sido também detectados subtipos múltiplos (em número de oito até agora):

Grupo I: mGLU1 e mGLU5: ativa proteína Gq (formando IP3)

Grupo II: mGLU2 e mGLU3: ativa proteína Gi (inibe adenilato ciclase)

Grupo III: mGLU4, mGLU6, mGLU7 e mGLU8: ativa proteína Gi (inibe adenilato ciclase)

São peculiares por dois motivos: não exibem nenhuma homologia de sequência com outros receptores acoplados à proteína G e possuem uma grande cauda N-terminal extracelular que cotem o sítio do glutamato (ao contrário da maioria dos receptores de amina, em que o sítio de ligação de agonistas fica mergulhado entre as hélices transmembrana).

Funções dos Receptores de GlutamatoEditar

NMDA:          Esses receptores frequentemente coexistem com os receptores AMPA. Contribuem com um componente lento para o potencial sináptico excitatório pós-sináptico.

AMPA: Transmissão sináptica excitatória rápida no SNC – astrócitos e neurônios.

Cainato: Transmissão excitatória rápida em certas regiões do cérebro (por terem uma distribuição mais restrita).

Metabotrópicos: Ligados à produção de IP3 e liberação de Ca⁺⁺ intracelular ou à inibição da adenilato ciclase. Possuem localização pré e pós-sináptica, e são também encontrados em células não neuronais. Seus efeitos sobre a modulação são mais moduladores do que diretos, consistindo principalmente em efeitos excitatórios pós-sinápticos (através da inibição dos canais de potássio) e em inibição pré-sináptica (através da inibição dos canais de cálcio).

Tanto NMDA quanto os metabotrópicos atuam na plasticidade sináptica, excitotoxidade (porque a entrada de quantidades excessivas de Ca⁺⁺ produzida pela ativação do receptor NMDA pode resultar em morte celular pelo excesso de atividade) e patogenia da epilepsia.


Antagonistas do Glutamato:Editar

Ainda não foram desenvolvidos antagonistas dos receptores de aminoácidos excitatórios para uso clínico. O interesse terapêutico potencial reside, principalmente, na redução da lesão cerebral após acidentes vasculares cerebrais e lesão encefálica, no tratamento da epilepsia e para várias outras indicações como a esquizofrenia. Os estudos realizados até agora trazem desvantagens como tendências a distúrbios alucinatórios, depressão global do SNC, além de pequena margem de segurança.

==REFERÊNCIAS ==

·         FUCHS, Flávio Danni; WANNMACHER, Lenita. Farmacologia Clínica: fundamentos da terapêutica racional. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.

·         MARTINS, Lisiane. Anotação da aula da Disciplina de Farmacologia. UNIVILLE. 12/06/2013.

·         RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

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