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Receptores e a Ação de Fármacos Como Agonistas ou Antagonistas

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Editor: João Francisco Petry

Colaboradores: Amanda Lewandowski da Silva, Giovani Meneguzzi de Carvalho, Lisiane Martins, Mariana Ribeiro e Pâmella Kreling

Janela terapêutica e seus detalhesEditar

A resposta se inicia, e o efeito do fármaco aumenta conforme é absorvido e distribuído até alcançar um efeito máximo. A partir desse efeito máximo começa a eliminação do fármaco, e faz com que gradualmente o efeito do fármaco vá diminuindo, até que seu efeito “desapareça”, ou seja, fica abaixo da Concentração Eficaz Mínima. O efeito do fármaco é indicado pelo período que a concentração do fármaco está acima da Concentração Eficaz Mínima.

Há outra CEM, para respostas adversas. E se a concentração do fármaco ultrapassá-la haverá toxicidade. Por isso a concentração do fármaco deve se manter dentro da janela terapêutica, para resposta desejada com o mínimo de toxicidade. Se o fármaco utilizado estiver na concentração da janela terapêutica, só 5 a 10 % das pessoas terão respostas adversas.

O aumento da dose do fármaco aumenta a intensidade de ação do fármaco e também prolonga a duração da ação do fármaco, tendo mais riscos de causar toxicidade. Desta forma não é indicado aumentar a dose do fármaco para prolongar o tempo de ação, e sim, administrar outra dose.  Se o fármaco não for tóxico suas doses podem ser aumentadas para aumentar a intensidade de ação do fármaco, um exemplo é a penicilina.

Geralmente há um período de defasagem, é definido como o período em que a concentração do fármaco ainda não é suficiente para gerar um efeito.

CAM00151.jpg

Janela terapêutica- Entre a CEM (Concentração eficaz mínima) para a resposta desejada e a CEM para respostas adversas. - Período de defasagem- período em que a concentração do fármaco ainda não é suficiente para criar um efeito. - Efeito do fármaco desaparece quando a concentração é menor do que a CEM para a resposta desejada. - Se o fármaco utilizado estiver na concentração da janela terapêutica, só 5 a 10 % das pessoas terão respostas adversas. - Aumento da concentração acima da CEM para respostas adversar aumenta a toxicidade.Fonte:As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12 ed. Goodman e Gilman.


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Receptores: principais definições.Editar

São componentes do organismo com o qual as substâncias químicas interagem. Para um esclarecimento sobre os receptores, alguns  termos relacionados à eles serão explicados previamente.

Possuem dois domínios:


  • Domínio de acoplamento: aonde o fármaco se liga.</li></li>
  • Domínio efetor:responsável por uma propagação da mensagem, para que uma resposta possa ser dada.</li></li>
  • Ex: Proteína G.</li></li>
  •  </li></li>
  • Possuem duas formas de atuação:          

    </li> </li>

  • Alvo celular ( proteína efetora: enzimas e canais iônicos). </li> </li>
  • Indireta (transdutores –mensageiros intermediários- levam a mensagem até uma proteína efetora).

    Fármacos podem atuar nos receptores como:




                    •  Agonista- Simula o efeito do ligando, ou seja, simula o efeito da substância endógena. Agonista tem eficácia e afinidade. O ligando é uma substância química endógena, e que tem afinidade, ou seja, consegue se ligar ao receptor.
                    • Agonista total- Tem eficácia total, consegue ativar o receptor e cria uma reposta máxima.
                    • Agonista parcial- Eficácia parcial. Jamais vai gerar uma resposta máxima.
                    • Antagonista- Impede a ligação do agonista endógeno. Tem afinidade pelo receptor, mas não tem eficácia, não produzindo uma resposta. Ele compete com a substância endógena (que normalmente se liga ao receptor) impedindo que ela se ligue ao receptor. Funciona como um obstáculo para a substância endógena se ligar ao receptor.
                    •  Agonista inverso-  Estabilizam o receptor na conformação inativa


    Ativação dos receptores:  





                    • .Agonista- se liga à conformação ativa (do receptor) e desloca a reação, criando uma resposta.
                    • Agonista parcial- Tem preferência pelo estado ativado, mas também se liga ao estado de repouso, gerando uma resposta parcial.
                    • Agonista total- se ligará à conformação ativa, deslocando o equilíbrio para o estado ativo, gerando uma resposta máxima.
                    • Antagonista – Não tem eficácia. Se liga na mesma proporção ao estado ativado e ao estado de repouso, de forma que não consegue deslocar a reação, não tendo uma resposta. * Está em equilíbrio, não desloca a reação.
                    • Agonista inverso- Se liga SEMPRE ao estado de repouso, levando o receptor à conformação inativa, pois desloca a reação para a conformação inativa. Diminui a atuação dos agonistas.
                      RECEPTORES 1.jpg

                      Ação dos agonistas e antagonistas. Fonte:http://magicnumbers-parussolo.blogspot.com.br/2012_05_01_archive.html

    Sítios moduladores:




                    • Agonista alostério- Aumenta a afinidade de dada substância ao sítio ativo.
                    • Antagonista alostérico- Diminui a afinidade de dada substância ao sítio ativo.

    Substâncias moduladoras que se ligam aos sítios alostéricos diminuem ou aumentam a resposta da substância     química. 

    EX: Uma enzima alostérica é a fosfrutocinase (transforma frutose 6-fosfato em frutose 1-6 bifosfato).

    - Quando ADP se liga aumenta a afinidade do sítio ativo para a frutose-6-fosfato..

    - Quando ATP se liga diminui a afinidade do sítio ativo para a frutose-6-fosfato.

    Formas de interação entre fármaco- receptor:

    Os fármacos podem se ligar aos receptores de várias formas, dentre elas estão: Ponte de hidrogênio, ligação Iônica, ligação Covalente (tem uma ação prolongada), interação de Van der Waals. A afinidade do fármaco pelo receptor pode ser dada pela força de interação entre os mesmos.

    Características Gerais:

    Do ponto de vista numérico, as proteínas formam a classe mais importante dos receptores. Alguns exemplos são os receptores de hormônios, fatores de crescimento, neurotransmissores, enzimas (vias metabólicas) e transportadores. Os ácidos nucléicos também podem ser considerados receptores de fármacos, pela ação dos fármacos quimioterápicos (antineoplásicos) e pelos fármacos antivirais.

    Os fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e mimetizam a ação de substâncias endógenas de sinalização são considerados agonistas. Outros fármacos se ligam aos receptores, mas não estimulam uma resposta regulatória, bloqueando a ação de substâncias endógenas. Esses fármacos competem pelo local de ligação com os agonistas e são ditos antagonistas. Se o fármaco se ligar ao mesmo sítio de reconhecimento que o agonista endógeno (sítio primário ou ortostérico do receptor), o fármaco é reconhecido como antagonista primário. Os antagonistas também podem agir de outras formas, como interagir com outros sítios do receptor ( antagonismo alostérico), se combinar com o agonista (antagonismo químico), ou podem agir pelo ‘antagonismo funcional’, em que ocorre a inibição indireta dos efeitos celulares ou fisiológicos do agonista. Os fármacos que são parcialmente eficazes como agonistas são chamados de agonistas parciais e aqueles que estabilizam o receptor em sua forma inativa são considerados agonistas inversos.

    A capacidade de um fármaco se ligar a um receptor é determina pela sua afinidade. Após a ligação do fármaco-receptor, a capacidade dessa ligação ativar o receptor é dada como sua eficácia. Em geral ocorre a ligação do fármaco ao receptor e, então, uma resposta é gerada.

    Especificidade do fármaco:

    Tanto a afinidade de um fármaco pelo seu receptor como a sua atividade intrínseca são determinadas pela sua estrutura química. A estrutura química do fármaco contribui para sua especificidade farmacológica. Pode ser dito que um fármaco que interage com apenas um tipo de receptor, e o mesmo está presente somente em algumas células diferenciadas, é um fármaco altamente específico. Deve-se ter em mente que fármacos que atuam em receptores que estão “espalhados” por todo o corpo podem produzir efeitos generalizados. Esses efeitos podem levar à resposta adversa ou toxicidade grave, caso o receptor desempenhe funções importantes em vários locais do corpo.  

    Os fármacos podem ter ação inicialmente local, mas atuarem de forma generalizada em um período secundário. Ex: lidocaína, quando é utilizado topicamente deve ter ação anestésica local (bloqueiam os canais de Na+), mas quando atingem a circulação sistêmica, podem causar efeitos no coração e no SNC, pois nesses locais há uma grande concentração de canais de sódio.

    Muitos fármacos possuem especificidade ampla porque conseguem interagir com vários receptores em diversos tecidos. Essa especificidade ampla pode aumentar a utilidade clínica de um fármaco, mas podem ocorrer efeitos adversos pelas interações difusas.

    CAM00150.jpg

    Ra-é a conformação ativa do receptor Ri-é a conformação inativa do receptor. Se um fármaco se liga seletivamente ao Ra ele irá deslocar o equilíbrio em direção ao acúmulo de Ra e produzir uma resposta máxima (agonista total), Se o fármaco tem igual afinidade por Ri e Ra, não irá alterar o equilíbrio, e não terá efeito na atividade final (antagonista). Se o fármaco se ligar ao receptor Ra em uma conformação ativa, mas também se ligar ao receptor Ri inativo com uma afinidade menor, o fármaco produzirá uma resposta parcial (agonista parcial). Os agonistas inversos ligam-se seletivamente à forma inativa do receptor e desviam o equilíbrio conformacional no sentido do estado inativo. Fonte: As bases farmacológicas da terapêutica. 12 Ed.Goodman e Gilman.

    As propriedades farmacológicas dependem do tempo de uso do fármaco. A administração prolongada de um fármaco pode produzir hiporregulação ou dessensibilização dos receptores e há a necessidade de ajustar a dose para que o tratamento continue eficaz. Também pode ocorrer a resistência farmacológica, na qual o fármaco é metabolizado mais rapidamente (geralmente quando há exposição crônica). Alguns mecanismos impedem que o fármaco alcance seu receptor, como a resistência a múltiplos fármacos nas células neoplásicas, ou quando há expansão clonal das células que possuem mutação nos receptores dos fármacos, conferindo resistência farmacológica.

    Também devemos lembrar que alguns efeitos farmacológicos não são mediados por receptores. Ex: Redutores de colesterol. Acabam reduzindo o colesterol sérico por meio da limitação da absorção do colesterol dietético pelo intestino.

    Relação entre estrutura e atividade e desenvolvimento de novos fármacos

    Modificações relativamente pequenas na molécula do fármaco podem causar alterações de sua atividade farmacológica, por alterar a afinidade do fármaco para um ou mais receptores. Alguns pesquisadores desenvolveram antagonistas por meio de mudanças químicas na estrutura de agonistas fisiológicos, principalmente de hormônios e neurotransmissores.

    Referências:

    1. GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As bases farmacológicas da terapêutica. 12 Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.

    2. PETRY, João Francisco. Anotações em sala, da Disciplina de Farmacologia. Univile. 03/04/2013.

    3.RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale.Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

    Links Externos: http://www.youtube.com/watch?v=9SnyD-2t1Wk  </li> </li>

  • http://books.google.com.br/books?hl=pt-BR&lr=&id=LfgGCXPjDOAC&oi=fnd&pg=PA11&dq=farmacodinamica+receptores&ots=fYTiKc0UGF&sig=dFqc4rg8-YLqmIrXTDq041Yf7bc#v=onepage&q&f=false </li></li>
  • http://www.slideshare.net/carloscollares/farmacodinmica-2011-2 </li></li>
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