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Resistência bacteriana - parte 2

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Editora: Laíssa Mara R. Teixeira

Colaboradoras: Andressa O. Coiradas e Maria Eduarda Kostecki

Agentes antibacterianosEditar

São substâncias químicas produzidas por microrganismos ou de forma sintética capazes de inibir ou matar bactérias.

São classificados em grupos de acordo com seu mecanismo de ação:

Efeitos sobre a síntese de parede celular

Inibição da síntese proteica

Interferência na síntese do ácido nucléico

Atividade antimetabólica ou competitividade antagônica 

Antibiótica.png

Mecanismos básicos de ação antibiótica. Fonte:MURRAY, P. R; ROSENTHAL, K. S; PFALLER, M. A; Microbiologia Médica. Editora: Elsevier, Rio de Janeiro, 2006




















Efeitos sobre a síntese de parede celularEditar

Mecanismo mais comum de atividade antibacteriana, em que ocorre a interferência na síntese da parede celular da bactéria. Os principais antibióticos dessa classe são os β-lactâmicos, porém também estão incluídos os glicopeptídeos, polipeptídeos, entre outros. 


Antibióticos β-lactâmicosEditar

O principal componente estrutural da parede celular bacteriana é a camada de peptideoglicano, formada por moléculas alternadas de N-acetil-glicosamina e ácido N-acetilmurâmico interligadas com pontes peptídicas. A construção dessa camada é catalisada por enzimas reguladoras chamadas de proteínas ligantes de penicilina (PBPs), uma vez que os antibióticos β-lactâmicos se fixam a elas. 

Quando bactérias em crescimento são expostas à antibióticos β-lactâmicos (assim denominados por possuírem um anel β-lactâmico), estes se ligam a PBPs e inibem a formação das cadeias de pepiídeoglicano, ativando autolisinas que degradam a parede celular e causam a morte da bactéria. Porém, as bactérias podem se tornar resistentes aos antibióticos β-lactâmicos por três mecanismos:

1. Prevenção da interação entre o antibiótico e a PBP – Bactérias Gram-negativas (especialmente Pseudomonas) possuem uma membrana externa que recobre a camada de peptideoglicano, sendo necessários poros na membrana, chamados porinas, para permitir a passagem dos antibióticos. Mudanças nas porinas podem alterar o tamanho ou a carga desses canais e impedir a passagem do antibactericida.

2. Modificação da ligação do antibiótico à PBP – Isto pode ocorrer através de uma grande produção de PBP, ou através da aquisição de uma nova PBP, ou ainda pela modificação de uma PBP existente (recombinação ou mutação de ponto).

3. Hidrólise do antibiótico pelas β-lactamases – As bactérias podem produzir β-lactamases que hidrolisam e inativam os antibióticos β-lactâmicos. 


Existem pelo menos 200 β-lactamases diferentes separadas em quatro classes (A a D):

A – As β-lactamases mais comuns da classe A são as penicilinases SHV-1 e TEM-1, encontradas em bastonetes Gram negativos (como Escherichia ou Klebsiela), que atuam apenas contra penicilina. Porém, algumas mutações pontuais nos genes codificadores dessas enzimas produziram β-lactamases de amplo espectro (ESBLs), que atuam contra todas as penicilinas e cefalosporinas. 

B – As β-lactamases da classe B são metaloenzimas com amplo espectro de atividade contra todos os antibióticos β-lactâmicos.

C – As β-lactamases da classe C são cefalosporinases geralmente inativas. Porém, em caso de indução ou mutação podem se tornar ativas.

D –As β-lactamases de classe D são penicilinases encontradas em bastonetes gram-negativos.


- Principais antibióticos β-lactâmicos:

Penicilinas:

Antibióticos altamente eficientes que apresentam baixa toxicidade. Composto básico é um ácido orgânico com um anel β-lactâmico derivado do bolor Penicillium chrysogenum

- Penicilina G – administrada via intravenosa para o tratamento de infecções causadas por um limitado número de microrganismos.

- Penicilina V – Administrada via oral para o tratamento de bactérias sensíveis.

- Penicilinas resistentes às penicilinases (meticilina e oxacilina) – são usadas para tratamento de infecções causadas por estafilococos sensíveis. Porém, os estafilococos possuem um gene chamado MecA, que apenas se manifesta em algumas subpopulações. Esse gene codifica uma PBP resistente aos β-lactâmicos, mantendo a integridade da parede celular durante o crescimento da bactéria. Essas bactérias são então chamadas de resistentes à oxacilina ou meticilina (MRSA). 

- Penicilina de amplo espectro – Efetivas contra uma ampla escala de gram-negativos.

- Penicilinas combinadas com inibidores de β-lactamases – Efetivos no tratamento de infeções causadas por bactérias produtoras de β-lactamases, pois os inibidores se ligam irreversivelmente e inativam as β–lactamases, o que permite a ação da penicilina. (Ex.: Amoxicilina ou ampicilina em combinação com Sulbactam ou Tazobactam).


Cefalosporinas e Cefamicinas:

Possuem o mesmo mecanismo de ação das penicilinas, porém apresentam um espectro antibacteriano mais amplo, são resistentes a muitas β-lactamases e têm propriedades farmacocinéticas melhoradas. 


Carbapenemas:

Ativos contra quase todos os grupos de organismos, com poucas exceções.
Antibióticos beta-lactâmicos.jpg

Antibióticos beta-lactâmicos


Monobactâmicos:

Antibióticos de espectro restrito, ativos somente contra bactérias gram-negativas aeróbias. 




Antibióticos GlicopeptídeosEditar

Vancomicina:

Glicopeptídeo complexo que interrompe a síntese do peptídeoglicano da parede celular de bactérias gram-positivas em crescimento. É utilizada para tratamento de infecções causadas por estafilococos resistentes à oxacilina e por outras bactérias gram-positivas resistentes aos β-lactâmicos. Não pode ser usada contra bactérias gram-negativas por ser muito grande para passar pelas porinas. 


Antibióticos PolipeptídeosEditar

Bacitracina:

Utilizada topicamente para tratamento de infecções de pele causadas por bactérias gram-positivas.

Polimixinas:

Se inserem nas membranas bacterianas como detergentes e interagem com fosfolipídios e lipopolissacarídios da membrana externa, provocando aumento da permeabilidade celular e a morte da bactéria. São ativos contra bastonetes gram-negativos.


Isoniazida, Etionamida, Etambutol e CiloserinaEditar

São antibióticos que agem no tratamento de infecções micobacterianas através de interações com a membrana celular. 


Inibição da síntese proteicaEditar

Inibição da síntese protéica.jpg

Inibição da síntese protéica

As drogas que integram esse grupo penetram a membrana e interagem com alvos específicos nos ribossomos, interferindo diretamente na síntese proteica e provocando efeito bacteriostático. Fazem parte desse grupo os Aminoglicosídeos, Tetraciclinas, Oxazolidinonas, Cloranfenicol, Macrolídios, Clindamicina e Estreptograminas.



AminoglicosídeosEditar

Ligam-se irreversivelmente às proteínas ribossômicas causando a produção de proteínas incorretas como resultado da leitura errada do mRNA, e a interrupção da síntese de proteínas por liberar o mRNA do ribossomo de forma prematura. São comumente usados para tratar infecções sérias causadas por bastonetes gram-negativos e alguns microrganismos gram-positivos. Uma vez que a penetração na membrana citoplasmática é um processo aeróbio dependente de energia, os microrganismos anaeróbios são naturalmente resistentes aos aminoglicosídeos. 

A resistência extrínseca à ação antibactericida dos aminoglicosídeos pode se desenvolver pela alteração do sítio de ligação do ribossomo, pela redução da incorporação do antibiótico para o interior da célula bacteriana ou aumento da sua excreção, e principalmente pela modificação enzimática do antibiótico. 


TetraciclinasEditar

Inibem a síntese de proteínas por se ligarem reversivelmente aos ribossomos, inibindo a ligação com o tRNA. São efetivas no tratamento de infecções causadas por espécies de Clamydia, Mycoplasma e outras bactérias gram-positivas e gram-negativas. 

A resistência às tetraciclinas pode se originar da menor penetração do antibiótico para o interior da célula bacteriana, do efluxo ativo do antibactericida para fora da célula, alteração do sítio-alvo no ribossomo ou modificação enzimática do antibiótico.


OxazolidinonasEditar

Antibióticos de espectro restrito, utilizados contra estafilococos, estreptococos e, principalmente, enterococos multirresistentes. A linezolida é o agente mais usado e seu mecanismo de ação consiste no bloqueio da formação do complexo de iniciação da síntese de proteína formado pelo tRNA, mRNA e o ribossomo.


CloranfenicolEditar

É um antibacteriano de amplo espectro semelhante às tetraciclinas, porém seu uso pode interferir não só na síntese proteica das bactérias, mas também na síntese de proteínas nas células da medula óssea humana, causando anemias. 


MacrolídiosEditar

A eritromicina é o antibiótico macrolídio modelo, mas a modificação da estrutura dos macrolídios levou ao desenvolvimento de outros agentes, como a azitromicina e claritromicina. São antibióticos com amplo espectro de atividade, usado contra mycoplasma, clamydia e bactérias gram-positivas em pacientes alérgicos à penicilina. 


ClindamicinaEditar

Derivado da licomicina, a clindamicina é ativa contra estafilococos e bastonetes gram-negativos anaeróbios. Os macrolídeos e a clindamicina podem desenvolver resistência cruzada, uma vez que ambas possuem o mesmo mecanismo de resistência, ou seja, a metilação do RNA ribossômico 23S.


EstreptograminasEditar

Classe de peptídeos cíclicos administrados como uma combinação de dois componentes, estreptograminas do grupo A e do grupo B, que irão agir de forma sinérgica para inibir a síntese proteica. 


Interferência na síntese do ácido nucléicoEditar

Os antibióticos dessa classe inibem a síntese do ácido nucleico pela ligação ao RNA polimerase ou inibição DNA-girase, provocando efeito bactericida. As quinolonas, rifampinas e metronidazol fazem parte dessa classe.

QuinolonasEditar

As quinolonas são uma das classes de antibióticos mais usados. Elas inibem a topoisomerase tipo II (girase) ou a topoisomerase tipo IV bacterianas, necessárias para a replicação, recombinação e o reparo do DNA. Possuem atividade contra bactérias gram-positivas e gram-negativas, embora a resistência possa se desenvolver rapidamente em Pseudomonas, estafilococos resistentes à oxacilina e enterococos. A resistência é mediada por mutações cromossômicas nos genes estruturais para as topoisomerases tipo II e IV, pela redução da incorporação do antibiótico e pela superexpressão das bombas de efluxo.  ===Rifampina e Rifabutina=== A rifampina e a rifambutina ligam-se à RNA polimerase DNA-dependente e inibem a iniciação da síntese de RNA. São bactericidas para Mycobacterium e muito ativas contra cocos gram-positivos aeróbios. A resistência à rifampina pode se desenvolver rapidamente, e por isso, é administrada com um ou mais antibióticos efetivos. 


MetronidazolEditar

Efetivo no tratamento de parasitas como amebas, giardia e Thrichomonas vaginalis e de sérias infecções anaeróbias bacterianas. O mecanismo de ação consiste na indução da produção de compostos citotóxicos pela bactéria, causando o rompimento do DNA bacteriano.  

Atividade antimetabólica ou competitividade antagônica Editar

SulfonamidasEditar

As sulfonamidas são antimetabólicos que competem com o ácido p-aminobenzóico, impedindo a síntese do ácido fólico necessário a certos microrganismos. São ativos contra uma grande variedade de gram-positivos, gram-negativos e protozoários. A resistência se deve a vários mecanismos como barreiras de permeabilidade e redução de afinidade. 


TrimetroprinaEditar

Outro antimetabólico que também interfere no metabolismo do ácido fólico. É comumente combinada ao sulfametoxazol (sulfonamida) para produzir uma combinação sinérgica ativa na síntese do ácido fólico. Essa combinação é efetiva no tratamento de infecções agudas e crônicas do trato urinário, trato respiratório inferior, otite média e gonorreia descomplicada.  

Antibióticos - mecanismos de ação.jpg

Antibióticos - mecanismos de ação

 







Lembrete!

Patógenos Siglas
S. aureus resistente à meticilina MRSA
S. epidermidis resistente à meticilina MRSE
Enterococos resistente à vancomicina VRE
S. aureus com sensibilidade intermediária à vancomicina VISA
Β-lactamases de espectro estendido ESBL


Referências bibliográficasEditar

TEIXEIRA, L. M. R. Anotação da aula da Disciplina de Microbiologia e Parasitologia. UNIVILLE. 12/07/2013

MURRAY, P. R; ROSENTHAL, K. S; PFALLER, M. A; Microbiologia Médica. Editora: Elsevier, Rio de Janeiro, 2006

AMATO NETO V; NICODEMO AC; LOPES HV. Antibióticos na prática clínica. 6ª ed. São Paulo: Sarvier Editora; 2007.

Links relacionadosEditar

Funcionamento de antibióticos - Penicilina

Classificação dos antibióticos

Guia de Antimicrobianos

    

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