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Terapia Farmacológica das Dislipidemias – parte 2

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Editor: Giovani Meneguzzi de Carvalho.

Colaboradores: Amanda Lewandowski da Silva, Lisiane Martins, João Francisco Petry, Mariana Ribeiro e Silva e Pâmella Kreling.

Sequestradores de Ácidos Biliares (RESINAS)Editar

Mecanismos de Ação: Os fármacos sequestradores de ácidos biliares possuem carga positiva, sendo capazes de se ligarem aos ácidos biliares, os quais possuem carga negativa. Uma vez que estes compostos estejam ligados,  formam-se complexos grandes, os quais não podem ser absorvidos pelo trato gastrointestinal. Isto faz com que os ácidos biliares sejam excretados nas fezes, o que leva a uma grande queda na quantidade de ácidos biliares. 

Sabe-se que aproximadamente 90% dos ácidos biliares são reabsorvidos pelo trato gastrointestinal. Como a ação do fármaco promove uma maior excreção dos ácidos biliares, depletam-se os reservatórios, fazendo com que o organismo sintetize mais ácidos biliares. O responsável por essa função é o fígado, sendo que os ácidos biliares são sintetizados a partir do colesterol. Assim, a utilização do colesterol pelo fígado para a síntese de ácidos biliares faz com que haja redução dos níveis de colesterol na célula hepática.

Devido essa redução de colesterol na célula hepática, aumenta-se a produção de receptor de LDL para que maior quantidade de LDL da corrente sanguínea seja captada pela célula hepática e transportada para seu interior para que seja usada como fonte de colesterol. Logo, promove-se uma queda dos níveis plasmáticos de LDL.

Devido à queda dos níveis de colesterol da célula hepática, gera-se uma resposta em que se ativa a enzima HMG-CoA redutase para aumentar a síntese hepática de colesterol. Por esta resposta, o efeito das resinas é parcialmente compensado.

A partir desse efeito do organismo, pode-se perceber o porquê dos melhores efeitos/melhor utilidade das resinas quando  associadas com estatinas, o que acontece comumente na prática clínica. Ora, as estatinas bloqueiam a ação da enzima HMG-CoA redutase (enzima chave no processo de síntese de colesterol) e uma vez bloqueada, o efeito compensatório do organismo será mínimo. Logo, as resinas têm maior efeito quando associadas às estatinas, pois estatinas inibem o efeito compensatório do organismo (ativação da HMG-Coa redutase). 

Além disso, também como resposta do organismo aos efeitos do fármaco, aumenta-se a produção de triglicerídeos por estímulo da síntese de VLDL. Este é o motivo pelo qual se deve ter cautela na prescrição de resinas para pacientes que já possuem níveis de triglicerídeos elevados. Sendo assim, as resinas podem ser prejudiciais para pacientes com hipertrigliceridemia maior que 250 mg/dl.

Colesevelam.jpg

Fonte: GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012


Colesevelam é um exemplo de fármaco sequestrador de ácidos biliares (resina) em que a literatura relata 

interferir menos na síntese de triglicerídeos. Portanto, para pacientes que já possuem os níveis de triglicerídeos elevados, a melhor resina seria o colesevelam. Entretanto, deve-se fazer a dosagem de triglicerídeos para se ter a certeza de que não há aumento importante dos níveis plasmáticos (monitoramento terapêutico).

Efeitos sobre lipoproteínas: Quando as resinas são administradas em suas doses máximas, estes fármacos podem reduzir os níveis de LDL em até 25%. Além disso, também em doses máximas, produzem um leve aumento nos níveis de HDL (4 – 5%). A partir desses números, percebe-se que o principal mecanismo farmacológico é a redução dos níveis de LDL. O aumento dos níveis de HDL também é bom para o indivíduo, entretanto é muito pequeno comparado aos efeitos de outros agentes farmacológicos.

Contra indicação: O tratamento com Sequestradores de Ácidos Biliares não é indicado para os indivíduos com hipertrigliceridemia grave (acima de 400 mg/dl) uma vez que o organismo produz mais triglicerídeos em resposta as efeitos do fármaco (explicados anteriormente).

Efeitos adversos: Os efeitos adversos das resinas consistem em sintomas gastrointestinais, como dispepsia, distensão abdominal e prisão de ventre.

Colestiramina.jpg

Colestiramina e Colestipol. Fonte: GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012

Formas de Administração: A Colestiramina existe na forma de envelopes individuais, que é na forma de pó, fornece 4g. Esta forma deve ser misturada com água para que se transforme numa pasta. A Colestiramina também existe na forma de granel, também fornece 4g. Essas duas formas estão associadas aos distúrbios gastrointestinais como a dispepsia e distensão abdominal por despertarem certa sensação arenosa no indivíduo.

A fim de evitar/diminuir os sintomais indesejáveis (dispepsia e distensão) recomenda-se que o fármaco fique suspenso em água várias horas antes do uso pelo paciente. Então, se o indivíduo irá tomar o remédio a noite, é recomendado que a solução já seja preparada de dia e fique refrigerada. Ou, se indivíduo toma pela manhã, o ideal é preparar a noite.

O  Colestipol está presente nas formas de envelopes individuais e granel em doses de 5g e na forma de comprimidos em doses de 1g.

O Colesevelam está presente na forma de cápsula dura, a qual tem menor tendência de causar distúrbios gastrointestinais, pois quando esta cápsula dura entra em contato com a água, torna-se um material gelatinoso, que é mais fácil de ser digerido.

Outras observações: Deve-se recomendar que as resinas nunca sejam tomadas na forma seca. O pó deve sempre ser misturado com líquido. Além disso, indica-se para o paciente tomar antes do desjejum e antes do jantar. Também existem preparações light, que ao invés de sacarose elas possuem adoçantes artificiais.

Interações Medicamentosas: As resinas possuem algumas interações medicamentosas uma vez que elas se ligam a outros fármacos.  Dessa forma, fazem com que o medicamento seja eliminado nas fezes, além de impedir a absorção do medicamento pelo trato gastrointestinal (há menos fármaco livre para ser absorvido).

Apesar da falta de estudos, sabe-se que alguns fármacos que sofrem essa interação e têm seus efeitos reduzidos são: Furosemida, Propranolol, Tiroxina, Digoxina, Varfarina, algumas Estatinas.

A fim de se evitar as interações medicamentosas com a resina, devem-se administrar os fármacos uma hora antes de tomar a resina, ou três horas após o seu uso.

NIACINAEditar

A niacina é outro fármaco utilizado no tratamento da hipercolesterolemia e dislipidemia. Também é chamada de Ácido Nicotínico, é uma vitamina do complexo B e afeta todos os parâmetros lipídicos, diminuindo-os.

A niacina é usada também como vitamina, sendo convertida no organismo em NAD ou NADP, atuando como nicotinamida.

Tanto a niacina quanto a nicotinamida administradas por via oral funcionam para sua função de vitamina. Entretanto, para afetar o perfil lipídico do indivíduo, necessita-se da niacina. Além disso, a dose de niacina usada para afetar o perfil lipídico é maior do que a dose usada para a função de vitamina.

A niacina é considerada o melhor agente para aumentar o HDL. Para indivíduos com valor normal de HDL (entre os valores de referência), a niacina pode aumentar esses níveis em 30 – 40%. Para indivíduos com os níveis de HDL abaixo dos valores de referência, a niacina também aumentará os níveis de HDL, mas não é tão intenso, aumenta-se em 15 – 30%.

A niacina também reduz os níveis de triglicerídeos em torno de 35 – 45%, reduz os níveis de LDL em 20 – 30% e diminui a lipoproteína A, a qual é considerada uma variante genética da LDL. Assim como é ruim ter os níveis de LDL elevados, muita lipoproteína A também é ruim, pois também se deposita na parede dos vasos e contribui para o desenvolvimento de aterosclerose, é fator de riso para infarto agudo do miocárdio (IAM), além de impedir com que o plasminogênio seja convertido em plasmina (diminui-se fibrinólise).

Mecanismo de Ação:

Efeitos no tecido adiposo – A niacina inibe a lipólise/degradação de triglicerídeos do tecido adiposo. Isso faz com que diminua ácido graxo no sangue e, consequentemente, diminui-se a quantidade de ácido graxo que chega na célula hepática, que provoca diminuição da síntese hepático de triglicerídeos (menos oferta para a produção).

Além disso, a niacina inibe a enzima adenilato ciclase. Enzima responsável pela estimulação da formação de AMPc, que ativa proteinocinase A. A proteinocinase A, nesse contexto, ativa enzima lipase no tecido adiposo. Portanto, inibindo adenilato ciclase, inibe-se a ativação da lipase e, consequentemente, inibe-se a lipólise.

A niacina ainda inibe a enzima diacilglicerol acetiltransferase 2, que é uma enzima envolvida na rota da síntese de triglicerídeos.

Efeitos no fígado – A niacina também inibe a enzima diacilglicerol acetiltransferase 2. Inibe-se a síntese de triglicerídeos. Inibe-se esterificação dos ácidos graxos, isso significa que se inibe a ligação do ácido graxo à molécula de glicerol. 

A diminuição da síntese de triglicerídeos na célula hepática tem como consequência diminuição da formação de VLDL, pois os triglicerídeos são componentes da VLDL. Ora, 50 – 60% da VLDL são triglicerídeos. *VLDL é a lipoproteína de muito baixa densidade, que carreia o triglicerídeo, colesterol do fígado para a corrente sanguínea. Diminuindo VLDL, há diminuição de LDL, pois a partir da hidrólise da VLDL se origina a IDL e pela hidrólise da IDL se origina a LDL.

Além disso, a niacina aumenta os níveis de HDL uma vez que este fármaco diminui a depuração da apoA-1. Esta é a principal apoproteína que compõe a HDL.

  • Perceba que o fármaco inibe a síntese de triglicerídeos tanto no tecido adiposo quanto no fígado.

Farmacocinética: A absorção da niacina é quase completa. A concentração plasmática máxima é atingida em 30 – 60 minutos. A meia-vida é de 60 minutos. É administrada em 2 ou 3 vezes ao dia.

Em doses mais baixas, a maior parte do fármaco é captado e metabolizado pela célula hepática. Sendo que o principal metabólico formado será o ácido nicotinúrico, que será eliminado pela urina.

Em doses mais altas, além do fármaco ser captado, metabolizado e excretado pela urina, uma parte da niacina é excretada na forma inalterada.

Efeitos Adversos: A niacina possui vários efeitos adversos como os efeitos cutâneos, que consistem em rubor, prurido (na face e parte superior do tronco) e exantemas cutâneos. Explica-se o rubor e o prurido em razão da produção de prostaglandinas.

Geralmente, tais efeitos cutâneos ocorrem no início do tratamento ou quando há aumento da dose. Quando se atinge uma dose estável ou quando se diminui a dose os efeitos cutâneos desaparecem. A fim de evitar o rubor e o prurido, pode-se administrar ácido acetilsalicílico (AAS) que inibe a formação de prostaglandinas (no início do tratamento).

Além desses efeitos adversos, também pode haver: ressecamento da pele (que pode ser tratado/evitado com o uso de hidratantes), dispepsia (mais comum), náuseas, vômitos e diarreia (mais raros). Para evitar tais distúrbios gastrointestinais, uma alternativa é tomar o medicamento junto com as refeições. 

Para pacientes com história de úlcera péptica não se deve prescrever a niacina, pois se aumenta o risco de reativação.

Outro efeito adverso importante é a hepatotoxicidade. Por este motivo, deve-se fazer o monitoramento da função hepática. Sendo que a hepatotoxicidade pode ser identificada através do aumento das transaminases (ALT e AST) e também pela diminuição dos níveis plasmáticos de albumina.  A literatura demonstra que para preparações de liberação prolongada o risco de hepatotoxicidade é menor.

Outro efeito indesejado é a hiperglicemia, pois se aumenta a resistência à insulina. Portanto, em pacientes diabéticos a niacina deve ser utilizada com cautela.

Quando associada às estatinas, a niacina pode causar miopatia. *Não se deve usar dose de estatina superior à 25% da dose máxima.

Ademais, pode haver hiperuricemia, o que é um problema para o paciente com gota.

Além disso, a niacina é contra indicada para a gravidez, devido aos seus efeitos teratogênicos em pesquisas feitas em animais.

Uso: O principal objetivo da terapia com a niacina é a redução dos níveis de triglicerídeos. Assim, o uso da niacina é indicado para pacientes com hipertrigliceridemia e com altos níveis de LDL.

Formas disponíveis: A niacina está presente nas formas de Niacina cristalina (forma de liberação lenta e regular, em comprimidos) e Niacina de liberação prolongada (liberada de 6 a 8 horas).

Na administração da niacina se começa com doses baixas, 100mg duas vezes ao dia. A cada 7 dias aumenta-se entre 100 a 200mg até chegar na dose de 1,5 a 2g por dia. Após 2 a 4 semanas estabelecidas essa dose regular deve-se fazer os exames: para avaliar perfil lipídico (avaliar se houve a queda desejada), exames para monitorar a função hepática (AST, ALT, albumina), além dos exames da glicose e ácido úrico.

Derivados do Ácido Fíbrico (FIBRATOS)Editar

Os fibratos são agentes farmacológicos bastante utilizados para diminuir os níveis de triglicerídeos. São exemplos de fibratos: clofibrato, genfibrozila, fenofibrato, ciprofibrato, benzafibrato.
Diagrama Fibratos.png

Diagrama dos Fibratos. Disponível em: <http://es.wikipedia.org/wiki/Fibratos>. Acessado em 28 de novembro de 2013.

Mecanismo de Ação: O fármaco irá interagir com o receptor ativado pelo proliferador peroxissômico (PPAR). Este é um receptor tipo 4, que existe na forma de três isótopos: α, β e γ. No caso dos fibratos, o fármaco atuará no isótopo α (PPARα).

O PPARα se localiza principalmente no fígado e tecido adiposo marrom. Também está presente em menor quantidade nos rins, coração e músculo esquelético.

Uma vez ativado, o PPARα estimula a oxidação de ácidos graxos para serem utilizados como fonte de energia. Além disso, a ativação desse receptor também estimula a síntese da enzima lipase de lipoproteína (LPL). Esta enzima é responsável pela hidrólise de triglicerídeos do quilomícron e da VLDL. A partir dessa hidrólise de triglicerídeos libera-se ácido graxo, que será oxidado e utilizado como fonte de energia devido a estimulação da enzima.

Juntamente com o aumento da síntese de LPL, há diminuição da expressão da apoC-III. Esta diminuição da expressão da apoC-III sinaliza que existe maior depuração hepática de VLDL, o que diminui os níveis de VLDL e, consequentemente, LDL.

Além disso, pela estimulação do PPARα também ocorre aumento dos níveis de HDL devido aumento da expressão de apoA-I e apoA-II, que são as apoproteínas que formam o HDL. Entre os fibratos, o fenofibrato é o que mais aumenta HDL. Os fibratos possuem ainda efeitos antitrombóticos, pois inibem a coagulação e estimulam a fibrinólise.


Farmacocinética: Os fibratos são medicamentos de absorção rápida, em torno de mais de 90% quando ingeridos com as refeições. Entretanto, se forem administrados na ausência de refeição, o fármaco é absorvido mais lentamente. A concentração plasmática máxima se atinge em 1 a 4 horas após a administração. A meia vida é muito variável, sendo que um fármaco como a genfibrozila tem meia vida de 1,1h e outro como o fenofibrato possui meia vida de 20h. Ademais, os fibratos têm como caracterísca a distribuição ampla. Quanto à depuração do fármaco, em torno de 60 – 90% da urina na forma de conjugado com glicuronídeo e uma pequena quantidade é eliminada através das fezes. 

Contra indicação: Como são eliminados em grande parte pela urina, deve-se ter cautela com paciente com comprometimento da função renal. Por isso, uma das contra indicações é para indivíduos com insuficiência renal. Outra contra indicação é para pacientes com disfunção hepática, devido ao risco de hepatotoxicidade. 

Efeitos Adversos: Os principais efeitos adversos dos fibratos são gastrointestinais. Também pode haver outros efeitos adversos como impotência, queda de cabelo, cefaleia, fadiga, mialgia, anemia, exantema e urticária, mas estes efeitos não são tão comuns.  Ademais, pode haver formação de cálculos biliares e miopatia. Este último efeito acontece quando há associação dos fibratos com as estatinas.

Interações medicamentosas: Uma interação medicamentosa importante é a potencialização dos efeitos dos anticoagulantes orais (ex.: varfarina). Isso ocorre porque eles deslocam os anticoagulantes orais da ligação com proteínas plasmáticas. Dessa forma, aumenta-se a quantidade de fármaco livre. 

EZETIMIBAEditar

Sua função é diminuir o colesterol total e LDL. Geralmente é usado em associação com as estatinas. Assim, utilizam-se as estatinas como terapia adjuvante a fim de impedir a compensação gerada pelos efeitos da ezetimiba.

Ações estatinas fibratos resinas e ezetimiba.jpg

Sítios de Ação: Estatinas, Resinas, Fibratos e Ezetimiba.C = colesterol. MVA = mevalonato. Fonte: RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011

Mecanismo de Ação: A ezetimiba inibe o transporte que capta colesterol do lúmen dos enterócitos jejunais. Então, ela inibe a enzima transportadora responsável pelo transporte do colesterol (suposta proteína: NPC1L1). Dessa forma, diminui-se a absorção de colesterol no trato gastrointestinal em até 54%. Apesar de diminuir absorção de colesterol, não se diminui a absorção de triglicerídeo.

Outro ponto importante a ser considerado é que como há menor absorção de colesterol, menos colesterol chegará ao quilomícron. Sendo assim, haverá menos quantidade de colesterol nos remanescentes de quilomícron. Uma vez que esse remanescente é captado pelo fígado, menos colesterol chegará à célula hepática. Isso provoca uma estimulação nos genes hepáticos responsáveis pela produção do receptor para LDL, a fim de que maior quantidade de LDL seja captada da corrente sanguínea para o fígado. Dessa forma, diminui-se LDL plasmático

Em resposta compensatória do organismo pela diminuição de colesterol, aumenta-se a atividade da enzima HMG – CoA redutase no fígado, o que aumenta a síntese de colesterol na célula hepática. Esta é a razão pela qual se utiliza estatinas em associação com a ezetimiba. Ora, as estatinas inibem a HMG – CoA redutase, impedindo a compensação do organismo (em aumentar colesterol). Em relação aos efeitos finais da ezetimiba: Diminui LDL em 15-20%, diminui um pouco de triglicerídeos (5%) e aumenta um pouco HDL (1-2%).   

Terapia de Combinação: Existem comprimidos que contêm ezetimiba junto com estatina, justamente para impedir a compensação do organismo de aumento do colesterol.

Excreção: A maior parte da ezetimiba é excretada nas fezes (70%) e 10% são eliminados na urina na forma de conjugado com glicuronídeo.

Interação Medicamentosa: Importante e única interação da ezetimiba é que ela se liga aos sequestradores de ácidos biliares (resinas), sendo excretadas nas fezes. Dessa forma, o efeito farmacológico a partir da inibição do transporte de colesterol do lúmen fica prejudicado. Ora, menos ezetimiba livre está presente para atuar nos enterócitos jejunais. Por isso, devem-se tomar esses fármacos em momentos separados: uma hora antes ou três horas após a administração das resinas.

Efeitos Adversos: Pode haver reações alérgicas, apesar de serem raras. Ainda não foi estabelecida segurança na gravidez, portanto não deve ser usada durante a gestação pelos possíveis efeitos teratogênicos.

Administração: A ezetimiba está presente na forma de comprimidos (10mg), podem ser tomados em qualquer hora do dia, com ou sem alimento, e com qualquer outra medicação, exceto sequestradores de ácidos biliares.

Referências:Editar

  • GOODMAN, L.S; GILMAN, A. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. Ed. Porto Alegre: Editora McGraw Hill, 2012.
  • RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
  • CARVALHO, GM. Anotação aula da Disciplina de Farmacologia. UNIVILLE. 27/03/2013.

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