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Transmissão Colinérgica

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Acetilcolina: é um neurotransmissores importante para a contração do músculo esquelético. É liberado pelos neurônios motores na fenda pré-sináptica e vai estimular a membrana da fibra muscular esquelética.

Na fenda pós-sináptica os receptores da acetilcolina são os canais iônicos controlados por acetilcolina. A ligação da acetilcolina neste receptor promove sua alteração conformacional que permite a passagem de íons (muito mais sódio). Isto gera uma alteração de potencial positiva da placa motora que causa despolarização e consequente abertura dos canais de cátion voltagem dependentes. Deste modo, desencadeia-se o potencial de ação ao longo da membrana muscular.

SínteseEditar

Para que ocorra a síntese de acetilcolina, necessita-se da enzima colina acetil transferase (CoAT), a qual é marcadora de neurônio colinérgico, ou seja, esta enzima está presente somente nos neurônios colinérgicos.

A CoAT é sintetizada no pericário ou corpo celular do neurônio colinérgico e transportada paro o citossol terminal nervoso. No terminal, a CoAT utiliza uma molécula de Acetil-coenzima A (acetil CoA) para sintetizar a acetilcolina. Esta reação consiste na transferência do grupo acetila da coenzima A para a colina.

Após a formação de acetilcolina, ela é transportada para uma vesícula sináptica, por um transportador vesicular de acetilcolina. Deste modo, a acetilcolina é armazenada e sua liberação vai depender de despolarização. A concentração intracelular de cálcio irá determinar a exocitose da vesícula para a fenda sináptica.

A colina utilizada na síntese de acetilcolina vem do líquido extracelular que circunda os neurônios, está presente na nossa alimentação, e também provém da degradação da própria acetilcolina.  A captação da colina no terminal nervoso é feita por transportadores proteicos. Este transporte de colina, feito por cotransportadores (transporta sódio e colina ao mesmo tempo, ou seja, o transporte de colina depende do gradiente de sódio) específicos da colina, é uma etapa limitante. Isto implica que uma diminuição de sódio no líquido extracelular pode comprometer a recaptura de colina, impedindo a síntese de acetilcolina.

A fim de que a ação da acetilcolina seja finalizada e não haja a reexcitação contínua do músculo a acetilcolina é hidrolizada pela enzima acetilcolinesterase (ACoE). Esta enzima está ligada a membrana neural colinérgica e também temos ela na lâmina basal da fenda sináptica. Sendo assim, a hidrólise de acetilcolina gera colina e acetato ou ácido acético. O acetato ou ácido acétido irão ficar no líquido extracelular e serão utilizadas nas rotas metabólicas como fonte de energia.

Ações da acetilcolina Editar

As ações muscarínicas da acetilcolina são as que podem ser reproduzidas pela injeção de muscarina, o processo ativo do cogumelo venenoso Amanita muscaria, mas que podem ser abolidas por pequenas doses de atropina. Em seu conjunto, as ações muscarínicas correspondem àquelas da estimulação parassimpática.

Após bloqueio dos efeitos muscarínicos pela atropina, doses maiores de Acetilcolina produzem outro conjunto de efeitos, que se assemelham estreitamente aos da nicotina. Esses efeitos que são chamados de nicotínicos incluem: A estimulação de todos os gânglios autônomos; A estimulação da musculatura voluntária; A secreção de adrenalina pela medula supra-renal.

As ações muscarínicas correspondem àquelas da acetilcolina liberada nas terminações nervosas parassimpáticas pós-ganglionares. Mas há duas exceções:

- A acetilcolina causa vasodilatação generalizada, apesar de a maioria dos vasos sanguíneos não ter inervação parassimpática. Esse é um efeito indireto, a acetilcolina atua nas células endoteliais vasculares para liberar óxido nítrico. Esse evento é incerto, pois, normalmente, a acetilcolina não está presente no sangue circulante.

- A acetilcolina provoca secreção das glândulas sudoríparas, que são inervadas por fibras colinérgicas do sistema nervoso simpático.

Receptores (acetilcolina)Editar

-Efeitos excitatórios: subtipos de receptores nicotínicos.

-Efeitos inibitórios: subtipos de receptores muscarínicos (receptores M2 e M4).

==RECEPTORES NICOTÍNICOS ==

Os receptores nicotínicos são divididos em três classes principais: os tipos muscular, ganglionar e do Sistema Nervoso Central.  Essas classes se diferenciam pelas subunidades que compõem os receptores. São típicos os canais iônicos regulados por ligantes. Ou seja, são receptores do tipo 1, também conhecidos como ionotrópicos.

Todos os receptores nicotínicos são estruturas pentaméricas que atuam como canais iônicos regulados por ligantes. É organizado a partir de quatro tipos diferentes de subunidades, denominadas alfa,beta, gama e delta. Cada subunidade atravessa quatro vezes a membrana.   A estrutura oligomérica α2βγδ possui dois sítios de ligação da acetilcolina, cada um situado na interface entre uma das duas subunidades alfa e da subunidade adjacente (subunidade Gama). A resposta é dada quando a acetilcolina está ligada a ambos receptores. Os dois sítios de ligação da acetilcolina situam-se nas regiões N-terminais das duas subunidades α. 

=== 1. Receptores musculares: junção neuromuscular esquelética ===

São receptores do tipo 1 (ionotrópicos). Estão presentes na membrana da fibra muscular esquelética, são importantes para a propagação da informação do neurônio motor para a membrana da fibra muscular esquelética, através da acetilcolina, para que se tenha a contração muscular esquelética.

- Como ocorre a contração: Ocorre a entrada de íons sódio na célula, gerando despolarização da membrana, essa despolarização se propaga pelos retículos T, que fazem com que o retículo sarcoplasmático libere cálcio, gerando a contração muscular.

  2. Receptores ganglionares: transmissão nos gânglios (tanto simpáticos como parassimpáticos).Editar

Esses receptores estão presentes tanto no neurônio pré- ganglionar como no neurônio

pós-ganglionar. 



·         A acetilcolina atuando em canal nicotínico do SNC faz com que ocorra aumento da permeabilidade do cálcio e, consequentemente, a liberação de glutamato e dopamina (exocitose da vesícula).

==Receptores muscarínicos'

==

Existem cinco diferentes tipos de receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4 e M5). São receptores do tipo 2 (metabotrópicos), ou seja, receptores acoplados à proteína G.

- M1, M3 e M5: acoplados à proteína Gq. 

A proteína Gq ativa a fosfolipase C que forma diacilglicero e trifosfato de inositol (IP3). O IP3 aumenta a concentração intracelular de cálcio.

- M2 e M4: acoplados à proteína Gi.

A proteína Gi inibe a adenilato-ciclase, diminuindo a formação de AMPc. 

Receptores M1 “neurais”Editar

São encontrados em neurônios do Sistema nervoso central e periféricos, e também nas células parietais do estômago. São os receptores muscarínicos da acetilcolina em maior número no cérebro. Esses receptores M1 “neurais” possuem um efeito excitatório. Esse efeito é produzido por uma redução na condutância do potássio, de modo a retardar a repolarização e prolongar a despolarização. A deficiência desse mecanismo no cérebro está, possivelmente, associada à ocorrência de demência. Os receptores M1 também estão associados ao aumento da secreção de ácido gástrico com a estimulação vagal (quando acetilcolina se liga a receptores M1 do estômago estimula a secreção de ácido clorídrico).

 

Receptores M2  "cardíacos" Editar

São encontrados no coração e também pré-sinápticas dos neurônios periféricos e centrais.  A ativação desses receptores é responsável pela inibição vagal do coração, e pela inibição pré-sináptica no Sistema Nervoso Central e na periferia.

-Gera efeito inibitório (aumento da condutância ao potássio – abre canal de potássio-  e inibe a abertura de canais de cálcio). Há uma repolarização e cria uma hiperpolarização. É responsável pela inibição colinérgica do coração.

- Inibição pré-sináptica no SNC e periférico: Diminui a despolarização e a exocitose das vesículas (neurotransmissores) pela pouca entrada de cálcio na célula, inibindo a liberação de neurotransmissores.

- Esses receptores são responsáveis pela auto-regulação nos neurônios pré-sinápticos,  pois diminui a liberação da própria acetilcolina. 

Os receptores M3  "glandulares/musculares lisos"  Editar

São responsáveis, principalmente, por efeitos excitatórios. Como a estimulação das secreções glandulares (salivares, brônquicas e sudoríparas) e a contração do músculo liso visceral. Também atuam como mediadores do relaxamento vascular, pela liberação de óxido nítrico das células endoteliais (uma ação indireta da acetilcolina).

* Mediadores do relaxamento da musculatura lisa (vascular) – na célula endotelial- ativa proteína Gq, que leva a aumento de cálcio intracelular, ativando oxido nítrico sintase, que leva a formação do óxido nítrico (vasodilatação). O óxido nítrico também ativa a guanilato ciclase (enzima),  a qual leva a formação de GMPc, que ativa a proteína cinace G (PKG), que leva ao relaxamento vascular. 

Os receptores M4 e M5 estão, em grande quantidade, no SNC, e as suas ações ainda não estão bem esclarecidas. Os receptores M4 quando ativados, demonstram uma melhora da locomoção da pessoa (aumento da coordenação).

==Efeito dos agonistas muscarínicos ==

São frequentemente denominados parassimpaticomiméticos, pois seus efeitos se assemelham à estimulação parassimpática. Há dois efeitos cardiovasculares, a redução da frequência cardíaca e diminuição do débito cardíaco (pela menor força de contração dos átrios, pois os ventrículos tem baixa sensibilidade aos agonistas muscarínicos de modo que sua força de contração não é alterada). Também ocorre vasodilatação periférica (efeito mediado pelo óxido nítrico). Os efeitos cardiovasculares associados à vasodilatação causam uma queda na pressão arterial.

-Os efeitos cardíacos (redução da frequência cardíaca e diminuição do débito cardíaco)   são feitos pela interação da acetilcolina com receptores M2 (presentes nos Nodos Sinusal e Sinoatrial), esses receptores ativam a proteína Go, que então libera as subunidades B e Y, essa liberação faz com que os canais de potássio sejam ativados (com saída de potássio da célula), ocorrendo hiperpolarização, de modo que será necessário de mais estímulos para excitar a membrana.

A musculatura lisa sofre contração, aumentando a atividade peristáltica do TGI (quando ativam receptores M3, uma atividade excessiva pode causar dor em cólica), e também ocorre contração da bexiga e do músculo liso brônquico.

Ocorre também estimulação das glândulas exócrinas (sudorese, lacrimejamento, salivação e secreção brônquica). Vemos que há uma constrição brônquica associada a um aumento da secreção brônquica, que pode dificultar a respiração.

Os músculos ciliar e constritor da pupila tem inervação parassimpática, de modo que a ativação dos receptores muscarínicos faz com que esses músculos se contraiam. O músculo ciliar ajusta a curvatura do cristalino, sendo um mecanismo necessário para a acomodação do olho para a visão de perto.

O músculo constritor da pupila é importante tanto para ajustar a pupila em alterações da intensidade luminosa como para a regulação da pressão intraocular. Quando uma pessoa está com glaucoma agudo, pode ser utilizado o mecanismo de ativação do músculo constritor da pupila por agonistas muscarínicos, reduzindo a pressão intraocular.  Nesses casos o agonista muscarínico clinicamente usado é a pilocarpina.

Os efeitos no cérebro são gerados por agonistas muscarnínicos que atravessam a barreira hematoencefálica. Quando esses agonistas atuam nos receptores M2 causam tremor e hipotermia, quando atuam nos receptores M4 geram uma melhora da atividade locomotora (coordenação). Quando esses agonistas atuam nos receptores M1, fazem com que ocorra uma melhora da cognição, sendo uma alternativa  para o tratamento da demência.

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